呼吸器・免疫内科学

三宅　浩太郎Kotaro Miyake M.D., Ph.D.

略歴

所属学会

日本内科学会、日本呼吸器学会、日本呼吸器内視鏡学会、日本肺癌学会、日本アレルギー学会、日本臨床腫瘍学会、日本分子生物学会、日本RNA学会

臨床

2005年に医師免許取得後、初期臨床研修・後期臨床研修ともに市立堺病院で、総合診療を重視した熱心な臨床研修を受けました。2010年以降は呼吸器内科を専門とした診療に従事しております。

市立堺病院で勤務中には多くの肺癌患者さんの死に接し、既存の抗癌剤治療の限界を感じました。一方で、当時使われ始めていた分子標的薬の劇的な効果を目の当たりにし、癌の分子メカニズムを研究することの重要さを痛感しました。一方で2011年（卒後７年目）にオブリーク法という新しいCT画像解析技術を確立し、新しい技術を開発する面白さを経験させていただきました。

このように臨床現場で感じた疑問・課題を解決する手段として研究を行いたいと考えるようになりました。そして2011年に入局、2012年より大学に在籍し、臨床・基礎の両面で研究・技術開発を行ってまいりました。

研究

[1] RNA修飾と疾患の関連を明らかにする基礎研究

2012年は医学部附属病院で診療に従事する傍ら、基礎的な実験技術のトレーニングを受けました。2013年から2016年の間は神経遺伝子学教室において、RNA研究で御高名な河原行郎教授のご指導の下でA-to-I RNA編集の生理的意義について研究を行いました (Kotaro Miyake et al. Cell Reports (2016))。

2017年からは呼吸器・免疫内科学講座に戻り、RNA修飾と疾患の関係について研究を行っております。特に注目したのは、癌細胞ではRNA修飾酵素にホットスポット変異が存在することです。2023年には、RNAメチル化酵素METTL14のR298P変異がm6A修飾モチーフの変化を引き起こし、癌細胞の増殖に複雑な影響を与えることを明らかにしました (Kotaro Miyake et al. Cell Reports (2023))。

これらの研究においては、ゲノム編集技術・RNA・タンパク質・トランスジェニックマウス・RIなどいわゆる“Wet”な実験系を扱うとともに、スーパーコンピューターを用いた情報解析(“Dry”な解析)も経験することができました。

[2] 気管支鏡による肺野末梢肺癌への確実な診断・治療の実現を目指す研究
：呼吸器診療における「次世代のインフラ」へ

肺癌は中枢型と末梢型に大別されますが、そのほとんどは肺の奥深くに発生する末梢型肺癌です。一方で、肺は先細りの気管支が無数に分岐する構造をしています。そのためたとえ体の中に入っていける内視鏡(気管支鏡)を用いたとしても、十分に末梢型肺癌に近づくことができず、診断および治療を精度高く行うことは困難でした。

私達は2011年にCT画像を分析する‘コツ’に気づき、オブリーク法と名付けました。オブリーク法はほんのちょっとした‘コツ’なのですが、従来の仮想気管支鏡ナビゲーションシステムの自動解析よりも飛躍的に多くの情報をCT画像から読取ることができることが分かりました。つまり内視鏡で末梢型肺癌にアプローチするための“道”が詳しく分かるようになったということです。私達はオブリーク法の特許を取得せず無償で公開しており、幅広い先生方にお使いいただいております。Covid-19の流行までは「３時間で覚える気管支鏡精密枝読みセミナー」を開催し、全国からご参加いただいておりました。また、2018年にはオブリーク法のコンセプトを組み込んだ次世代型の仮想気管支鏡ナビゲーションシステムの１号機が連携する企業から上市され、2022年には２号機も公開されました。さらに2023年には3号機もローンチされます。オブリーク法は2020年に日本呼吸器内視鏡学会の奨励賞を受賞しています。これらの活動をさらに前進させ、詳細なCT画像解析が様々な医療機関において簡単にご活用いただけるように努めてまいります。

一方でオブリーク法で末梢型肺癌までの道が分かっても、気管支鏡が末梢型肺癌まで到達できるわけではありません。その理由は、気管支が先細りになっているからです。これまでは、肺野末梢に入っていくために気管支鏡はどんどん細く設計されましたが、それでも十分に肺野末梢まで到達することはできませんでした。そこで私達は逆に、気管支を広げることで気管支鏡を末梢に進めるというアイデアを思いつきました。試しにブタの肺で心臓用のカテーテルを使ってこのアイデアを行ってみたところ、気管支鏡で胸膜（つまり肺の底）まで到達することに成功しました。我々が知る限り、同様の成果の報告は世界でも例がありません。こちらの技術については連携する企業に導出した上で、2023年から多施設共同で治験を開始しています（治験責任医師：三宅浩太郎）。この方法をBalloon Dilatation for Bronchoscopy Delivery (BDBD法、バルーン併用気管支鏡送達法)と呼ぶことにしました。

私達の上記の技術は表裏一体です。すなわち末梢型肺癌までの道が分かっていても、気管支鏡でその道を進めなければ意味がありません。一方で気管支鏡で肺野末梢に行けても、道が分からなければ末梢型肺癌に到達できません。しかしこれらの技術は自動車に例えると「ナビと車(移動手段)」であり、双方が揃うことで呼吸器領域における「次世代のインフラ」になる可能性があります。まず、肺癌の生検の精度は大きく改善すると期待されます。冷凍生検や光治療・ラジオ波等の既存のさまざまな手技との組み合わせも有用と思われます。また、肺胞を気管支鏡の視野で直接観察することができれば、びまん性肺疾患の新しい診断法につながる可能性もありそうです。私達は共同研究者の先生方および連携する企業と協力させていただきながら、次世代の呼吸器診療の実現に向けて努力を続けます。

気管支鏡検査に関連して、これまでに当科が発表してきたアイデア・テクニックは下記の通りです。これらの技術をベースとして、末梢肺癌の診断・治療を飛躍的に向上させる技術の確立を目指して参ります。

主要論文

• Kotaro Miyake*, Takayuki Shiroyama, Shingo Satoh, Yuichi Adachi, Kika Ohira, Yuko Abe, So Takata, Kentaro Masuhiro, Yujiro Naito, Haruhiko Hirata, Izumi Nagatomo, Yoshito Takeda, Atsushi Kumanogoh. Balloon Dilatation for Bronchoscope Delivery in a Swine Model: A Novel Technique for Ultra-Peripheral Lung Field Access and Accurate Biopsy. Respiration. 2024;103(4):205-213. doi: 10.1159/000536666. [*Corresponding author]
• Shingo Satoh, Kotaro Miyake*, Yuichi Adachi, Kentaro Masuhiro, Shinji Futami, Yujiro Naito, Takayuki Shiroyama, Shohei Koyama, Yuta Yamaguchi, Hachiro Konaka, Hyota Takamatsu, Daisuke Okuzaki, Izumi Nagatomo, Yoshito Takeda, Atsushi Kumanogoh. Cancer-associated SNRPD3 mutation confers resistance to hypoxia, which is attenuated by DRP1 inhibition. Biochem Biophys Res Commun. 2024 Feb 12; 696(12):149511. [*Corresponding author]
• Kotaro Miyake, Pedro Henrique Costa Cruz, Izumi Nagatomo, Yuki Kato, Daisuke Motooka, Shingo Satoh, Yuichi Adachi, Yoshito Takeda, Yukio Kawahara, Atsushi Kumanogoh. A cancer-associated METTL14 mutation induces aberrant m6A modification affecting tumor growth. Cell Reports. 2023 Jun 23;42(7):112688. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112688.
• Yuko Abe, Kotaro Miyake*, Takayuki Shiroyama, Haruhiko Hirata, Izumi Nagatomo, Yoshito Takeda, Atsushi Kumanogoh.Virtual fluoroscopic preprocedural planning using Ziostation2 for transbronchial biopsy: A prospective self-controlled study. Respir Investig. 2023 Jan 20;61(2):157-163. doi: 10.1016/j.resinv.2022.12.005. [*Corresponding author]
• So Takata, Kotaro Miyake*, Daichi Maeda, Kazue Hatake, Izumi Nagatomo, Takayuki Shiroyama, Kentaro Masuhiro, Moto Yaga, Yuya Shirai, Yuichi Mitsui, Shinichi Yachida, Atsushi Kumanogoh. Proposal of a novel pipeline involving precise bronchoscopy of distal peripheral pulmonary lesions for genetic testing. Scientific Reports. 2022 Nov 17;12(1):19774. doi: 10.1038/s41598-022-24372-6. [*Corresponding author]
• So Takata, Kotaro Miyake*, Atsushi Kumanogoh. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Scientific Reports. 2022 Mar 30;12(1):5416. doi: 10.1038/s41598-022-09401-8. [*Corresponding author]
• Miyake K, Shiroyama T, Hirata H, Nagatomo I, Takeda Y, Kumanogoh A. Lateral Decubitus Position Enables Further Advancement of the Bronchoscope into the Lung Periphery. J Bronchology Interv Pulmonol. 2022 Jul 26. 2022 Oct 1;29(4):307-310. doi: 10.1097/LBR.0000000000000875.
• Inoue T, Kawamura T, Kunimasa K, Tamiya M, Kuhara H, Nishino K, Odani S, Imamura F, Kumagai T, Miyake K. Manual route modification using an oblique method following automatic virtual bronchoscopic navigation. Medicine (Baltimore). 2022 Apr 29;101(17):e29076.
• Miyake K, Morimura O, Inoue T, Yoshida K, Nagatomo I, Kijima T, Kumanogoh A. The Direct Oblique Method: A New Gold Standard for Bronchoscopic Navigation That is Superior to Automatic Methods. J Bronchology Interv Pulmonol. 2018 Oct;25(4):305-314. doi: 10.1097/LBR.0000000000000512.
• Miyake K, Ohta T, Nakayama H, Doe N, Terao Y, Oiki E, Nagatomo I, Yamashita Y, Abe T, Nishikura K, Kumanogoh A, Hashimoto K, Kawahara Y. CAPS1 RNA Editing Promotes Dense Core Vesicle Exocytosis. Cell Reports. 2016 Nov 15;17(8):2004-2014. doi: 10.1016/j.celrep.2016.10.073.