癌免疫研究

癌免疫研究概要

WT1ペプチド免疫療法の臨床試験(トランスレーショナルリサーチ)および臨床検体を用いたリバーストランスレーショナルリサーチ

悪性腫瘍に対する安全かつ効果の期待できる治療法として癌特異的免疫療法は、手術療法・放射線療法・化学療法と並ぶものとして近年ますます注目されています。癌免疫グループではほとんどの種類のヒトの腫瘍で高発現しているWT1を標的とした、WT1ペプチド癌ワクチンの原理を確立し(Oka et al. J Immunol 2000など)、またそれを元にその開発を行っています。2001年にWT1ペプチド癌ワクチンの臨床試験を開始し、現在までに白血病や固形癌患者800人以上に投与され、重篤な副作用がなく、白血病や膵癌、脳腫瘍などの固形難治癌で優れた臨床効果を示しています(Oka et al. PNAS 2004, Izumoto et al. J Neurosurg 2008, Tsuboi et al. Leukemia 2012など)。

近年、癌免疫療法が奏功するか否かは個人差が大きいことが分かってきました。そのため癌免疫療法が有効な患者さんの層別化因子の探索が求められています。また、化学療法や放射線療法など従来の治療法、あるいはその他の癌免疫療法などとのCombinationにより、その治療効果を高められるのではないかと期待されています。当グループではこれまでに行ってきた臨床試験の検体解析を行い、奏功症例と非奏功症例を比較することで、より洗練された治療スキームを模索しています。

マウスモデルにおけるWT1ペプチド免疫療法の基礎研究

癌免疫療法の研究には、ヒト臨床試験に先駆けて行うマウスモデルにおける基礎研究が必要不可欠です。癌免疫グループでは、WT1ペプチド免疫療法を評価し、またその効力を更に増強・維持する方策を探索するために、WT1を発現した細胞株を用いた癌免疫療法マウスモデルを確立しました。さらにWT1を特異的に認識するヒトTCRを導入したCD4陽性T細胞の直接的細胞障害活性を評価できるマウスモデルなど、様々な実験ツールを作成してきました。このマウスモデルを用い、WT1ペプチドワクチンの効力を増強しうる免疫賦活剤を探索した結果、BCG-CWS、IFN-βの有効性を確認しました。最近ではCheckpoint阻害剤との併用など、複数の癌免疫療法のCombinationにも期待が集まっており、新たなマウスモデルを作成しその評価を行い始めています。

新規「CAR T細胞療法」の開発

多発性骨髄腫において、活性型の構造を有するインテグリンβ7が特異的に高発現し、がん免疫療法の一つであるCAR-T細胞療法の標的になり得ることを発見しました。多発性骨髄腫は代表的な血液がんの一つで、日本における患者数は約1万8千人と言われています。治療の進歩は著しいものの、未だに治癒は極めて困難です。治癒を目指した治療として免疫療法は極めて有望であると考えられ、中でも細胞表面抗原を標的とするCAR T細胞療法は極めて強力な新規治療法として注目を集めています。CAR T細胞療法を開発するためには、がん細胞に発現しているが、正常細胞には発現していない“がん特異的抗原”が必要ですが、がん特異的な遺伝子やタンパクの探索はすでに世界中で徹底的に行われ、新規治療標的の同定は極めて困難と考えられておりました。しかし、本研究グループは、骨髄腫細胞では正常血液細胞と異なり、インテグリンβ7というタンパクの多くが常時活性化した状態にあるために、インテグリンβ7が活性型構造をとった時にのみに露出する抗原が骨髄腫特異的抗原となり得ることを発見しました。さらに、それを標的としたCAR T細胞が骨髄腫に対して著明な抗腫瘍効果を持つことを示しました。これらの発見により、本研究グループは、骨髄腫に対する新しい免疫療法の開発に成功したのみならず、タンパク自体ががん特異的でなくとも、 タンパクのがん特異的な“かたち”ががんの治療標的となり得るという新たな概念を提示しました(図1)。

図1 インテグリンβ7の活性化型立体構造を標的としたMMG49 CAR T細胞療法
骨髄腫細胞においてはインテグリンβ7が高発現している上に、その多くが常に活性化した状態にある。一方、正常のリンパ球にもβ7は発現しているが、ほとんどの場合不活性型構造をとる。活性型構造でのみ露出する部位を標的にしたCAR T細胞により骨髄腫細胞を特異的に攻撃することが可能である。

ヘルパーT細胞とメモリーT細胞を活用した抗腫瘍免疫応答の増強

ヘルパーT細胞は、癌細胞を貪食した樹状細胞上のHLA class II分子に提示されたヘルパーペプチドを認識することで、樹状細胞の活性化・cross-primingを惹起し、樹状細胞によるキラーT細胞の誘導を増強します。さらに、ヘルパーT細胞は、直接的にキラーT細胞の増殖・活性化を増強しキラーT細胞による癌細胞の傷害を促します。理想的な抗腫瘍免疫応答には、アポトーシスを起こした癌細胞の貪食→cross-primingによるキラーT細胞の誘導→キラーT細胞による癌細胞の傷害、という3つのステップが効率よく何度も繰り返されることが重要と考えられ、ヘルパーT細胞はこのサイクルを回す、言わば司令塔のような働きをしています。私たちは、WT1というほとんどの癌細胞に発現する癌抗原に注目し、WT1由来のヘルパーペプチドを同定しました。このヘルパーペプチドは、多くのHLA class II分子に結合し、キラーT細胞の働きを高めることができるヘルパーT細胞を誘導することができることが分かってきました。さらに、キラーT細胞の誘導を狙ったWT1ペプチドワクチン臨床試験において、ヘルパーT細胞が体内で誘導されている患者さんほどWT1ペプチドワクチンによる臨床効果が得られやすいことが明らかとなりました。したがって、WT1由来のヘルパーペプチドをWT1ペプチドワクチンと併用することで、より強い抗腫瘍効果が得られることが期待できます。このようなエビデンスをもとに、現在、2種類のキラーエピトープとこのヘルパーペプチドを混合した新しいWT1ペプチドワクチン(WT1 Trio)の臨床研究を進めています。