呼吸器・免疫内科学

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免疫疾患の解説一覧

ステロイドについて

副腎皮質ホルモン（ステロイド）は、全身性エリテマトーデス (SLE)、多発筋炎/皮膚筋炎 (PM/DM)、混合性結合組織病 (MCTD)など多くの免疫疾患の治療の柱と位置づけられています。吸入薬としての使用は、喘息の基本的治療であり、発作の頻度、重症度を減らし喘息の治療管理が容易になりました。副腎皮質ホルモンは、免疫アレルギー内科領域のみならず、臨床の各科においても重要な薬のひとつとなっています。

副腎皮質ホルモンの構造、生物学的活性の発見に関して1950年ノーベル生理学医学賞がEdward Calvin Kendall (Mayo Clinic, USA)、Tadeus Reichstein (Basel Univ., Switzerland)、Philip Showalter Hench (Mayo Clinic, USA)に授与されています。KendallとReichsteinが米国と欧州にて、競うように副腎皮質ホルモンの精製、構造決定を行いました。Kendallと同じMayo Clinicで働くリウマチ医であったHenchが、関節リウマチの患者さんに投与したところ、劇的な症状改善を示したことにより、副腎皮質ホルモンの持つ強い抗炎症作用が明らかとなりました。

その後、副腎皮質ホルモンは抗炎症作用のみならず多彩な副作用を持つことが明らかとなりました。疾患の重篤度と、治療目標を考えて投与量を決定し、副作用をモニターすると同時に、副作用対策の薬を併用しながら、副腎皮質ホルモンの抗炎症作用を治療に利用します。必要最小限の使用を心がけ、患者さんにも「作用と副作用」を説明し、理解して頂くことが大切と思います。

ステロイドの薬理作用の機序

ステロイドは、細胞膜を通過後、細胞質のグルココルチコイドレセプター（GR: glucocorticoid receptor、ほぼすべての細胞に存在する）に結合する。ステロイドの結合したGRは、核内へ移行し、標的遺伝子の発現を転写因子レベルで調節すると考えられている。転写因子NF-κBやAP-1などと相互作用することが報告されている。この結果として、炎症に関与するサイトカインなどが負に制御され、免疫抑制作用が発揮される。

経口ステロイド薬の種類

コルチゾン（商品名、コートン25mg錠）、ヒドロコルチゾン（コートリル10mg）、プレドニゾロン（プレドニン5mg錠、プレドニゾロン1mg錠・5mg錠）、メチルプレドニゾロン（メドロール4mg錠）、デキサメサゾン（デカドロン0.5mg錠）、ベタメタゾン（リンデロン0.5mg錠）

ステロイド薬の副作用とその対策について

許容できる副作用の範囲内での長期グルココルチコイド治療の条件

少量のグルココルチコイドは関節リウマチや他のリウマチ性疾患に有用であるが、その副作用により患者や医師の間で賛否両論がある。許容できる副作用の範囲での長期グルココルチコイド使用の条件に関するEULARタスクフォースからのコンセンサスが提案されている。

（1）プレドニゾン換算5mg/日以下で心血管リスクが高くなければ副作用は許容される。
（2）10mgを越える場合はステロイド抵抗性でなければリスクが利益を上回る。
（3）5mgを越え10mg以下の量では副作用リスクの評価には患者側の要素を考慮する必要がある。

＜副作用を軽減させる患者側の要素＞

• 一般的事項：早期診断、低疾患活動性、積算ステロイド量が少ない、健康的な生活習慣（禁煙、少ない飲酒量）、リスク因子や合併症のモニターと治療
• ステロイド骨粗鬆症：十分量のVitDとカルシウム摂取、運動、筋力の増強、内服薬（ビスフォスフォネート、骨形成促進剤、選択的エストロゲン受容体修飾剤）
• 感染症：感染症のスクリーニング、ワクチン接種、治療前のリスクスコアの利用、生活指導（感染症患者との接触を避ける、適切な創傷ケア、手洗い、十分な睡眠）
• 糖代謝：健康な食生活、適度な運動、肥満であれば減量する、内服薬（ハイドロキシクロロキン、利尿剤）
• 心血管：低飽和脂肪酸や低カロリーの食生活、運動、体重管理、塩分制限、心血管イベントリスク管理に従った内服薬（スタチンやACE阻害剤）

＜副作用を増加させる患者側の要素＞

• 一般的事項：高疾患活動性、積算ステロイド量が多い、生活習慣（栄養状態が悪い、喫煙、多い飲酒量）
• ステロイド骨粗鬆症：60歳を越えている、女性、低体重、低骨密度、骨粗鬆症の家族歴、既存骨折、カルシウム摂取不足
• 感染症：60歳を越えている、男性、合併症（慢性肺疾患、冠動脈疾患、心不全、末梢血管疾患、糖尿病、C型肝炎、慢性腎疾患、白血球数低値、神経疾患）、頻回な治療抵抗性、過去の重症感染症
• 糖代謝：高齢、高BMI、遺伝素因、長い病歴
• 心血管：高齢者、男性、重症の関節外病変、リウマトイド因子陽性、抗CCP抗体陽性、合併症（高血圧、糖尿病、脂質異常症、肥満、クッシング症候群）

• * Strehl C et al. Defining conditions where long-term glucocorticoid treatment has an acceptably low level of harm to facilitate implementation of existing recommendations: viewpoints from an EULAR task force. Ann Rheum Dis 75(6):952-7. 2016

ステロイド投与後の大腿骨頭壊死

ステロイドがSLEに対してしばしば著効し、喜んでいても、その後に大腿骨頭壊死を併発して無念な思いをすることがある。

大腿骨頭壊死のリスク因子として大腿骨頸部骨折などの外傷以外にも、ステロイド投与、SLE、アルコール摂取、高脂血症、高尿酸血症、喫煙、妊娠、腎不全、過凝固など多くの要因が関与することが知られている。大腿骨頭壊死は単純レントゲンで明瞭でない場合でもMRI撮影では感度良く診断される。ステロイドによる骨壊死の機構として、高脂血症による微小塞栓、骨髄内脂肪細胞の増大による血流阻害、静脈内皮障害から静脈鬱帯をきたし骨内圧を上昇させ骨壊死に至るなどの仮説が提唱されている。臨床でのステロイド使用と骨壊死の関係に関しては多くの報告があるが、残念ながら症例報告や後ろ向き研究報告が主でコントロールを置いた質の高い臨床試験は少なものの、ステロイド総投与量やステロイド投与期間よりも初期投与量が多い場合に骨壊死をおこしやすく、またムーンフェイスなどのクッシング様外見を呈すると骨壊死をおこしやすいという報告がある。画像診断手段による違いもあるがSLE患者では3～30%の頻度で骨壊死が生じるとされ、治療開始後1年目にMRIで異常がなければ以後の骨壊死のリスクは低いとされるが、年余を経て発症することもある。

　左：T1強調像、右：脂肪抑制T2強調像

動物実験ではウサギへメチルプレドニゾロン（20mg/kg）を投与した場合、4週後に43％に骨壊死が発生し、壊死領域動脈に血栓を認め、6週後では血管再生像を認めている。ステロイドの種類では、メチルプレドニゾロンはプレドニゾロンやトリアムシノロンより骨壊死頻度が高く、メチルプレドニゾロン投与後のコレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸はより高値だった。ウサギにワーファリンと脂質降下剤を投与するとステロイド骨壊死頻度は低下している。

本邦の多施設試験で40mg/day以上のステロイド療法を行ったSLE患者60例では、30%で骨壊死を生じ、ワーファリン投与群（PT-INR=1.5-2.0、ステロイド開始と同時に3ヶ月以上投与）では有症状骨壊死の低下傾向があるものの有意差はついていない。しかし、骨壊死をきたしたSLE患者ではステロイドパルス療法を受けたものが多く（P<0.001）、ワーファリンのみではSLEへのステロイドパルスによる骨壊死予防は不十分ではないかと考えられている。高用量ステロイドにスタチン系を併用した米国の284例では、骨壊死は1%の低頻度との報告があるが、この報告には移植患者が多く含まれSLEやステロイドパルス症例の記載がない。

　質の高い比較試験はないものの、実際の臨床現場では骨壊死を併発してしまうと歩行障害や整形外科的処置を必要としてしまうため、高用量ステロイド使用時にはワーファリンや脂質降下剤の併用を勧める論文もある。また、ステロイドパルス療法では凝固亢進のためヘパリン（10000単位/day）を併用することがある。

• * Sugano N et al. Prognostication of osteonecrosis of the femoral head in patients with systemic lupus erythematosus by magnetic resonance imaging. Clin Orthop Relat Res 1994 305:190-199
• * Yamamoto T et al. Effects of pulse methylprednisolone on bone and marrow tissues. Corticosteroid-induced osteonecrosis in rabbits. Arthritis & Rheum 40(11) 2055-2064
• * Miyanishi K et al. Effects of different corticosteroids on the development of osteonecrosis in rabbits. Rheumatology 2004;44(3) 332-336
• * Pritchett JW. Statin therapy decreases the risk of osteonecrosis in patients receiving steroids. Clin Orthop Relat Res. 2001 386:173-8
• * Nagasawa K et al. Prevention of steroid-induced osteonecrosis of femoral head in systemic lupus erythematosus by anti-coagulant. Lupus 2006 15(6):354-357