免疫疾患の解説一覧

ベーチェット病 Behçet disease

概要

皮膚、粘膜を中心に急性炎症を反復する全身性疾患である。主症状（眼症状、再発性アフタ性口内炎、皮膚症状、外陰部潰瘍）と、副症状（関節炎、副睾丸炎、消化管病変、血管病変、中枢神経症状）が単独、複数で出現消退をくりかえす。腸管、血管、神経に主病変を有するものを特殊型ベーチェット病とする。好中球の機能亢進、T細胞の異常反応、血管炎、凝固亢進による血管障害がみられる。

ベーチェット病の世界分布

地中海沿岸、中東から東アジアにかけた地域に多く、「シルクロード病」ともよばれる。近年の本邦では、重症病変が減少傾向で、口腔内をはじめとした衛生状態の改善が免疫応答を変化させたためではないか、との仮説がある。

好発年齢は20～40歳、男女比は約1:1である。重症例は男性に多い。明らかな病因は未だ不明である。HLA-B51保有者が本症に罹患する相対危険率は6.7であり、遺伝的素因の関与が示唆される。細菌など微生物由来の熱ショック蛋白（HSP: heat shock protein）の関与も疑われている。

症状

主症状
眼症状 ぶどう膜炎が典型で飛蚊症（ひぶんしょう、黒い点が動いて見える）、霧視（むし、霧がかかったように曇る）、羞明（しゅうめい、まぶしく見える）、眼痛など。前眼部ぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）では前房に蓄膿が観察されることがある。後眼部ぶどう膜炎（網脈絡膜炎）は視力予後に関わり、繰り返すと失明のリスクとなる。
口腔粘膜症状 口内炎は境界鮮明な浅い有痛性潰瘍で、ほぼ必発の症状である。繰り返す、治りにくい、複数できる、しばしば大きいなどの特徴がある。
皮膚症状 結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、毛嚢炎様皮疹、座瘡様皮疹がみられる。結節性紅斑や静脈炎はしばしば痛みを伴う。結節性紅斑は下腿にできることが多い。
外陰部潰瘍 境界鮮明、有痛性であることが多い。繰り返す、複数できるなどの特徴がある。
副症状
関節炎 四肢の大関節（肘、肩、膝など）に好発する。関節破壊はまれである。
副睾丸炎  
消化管 回盲部に好発する。卵円型の深い潰瘍を形成し、腹痛、下血さらには穿孔に至ることがある。（消化管ベーチェット病）
神経 急性型として、髄膜炎・脳幹脳炎が、慢性進行型として、小脳症状・脳幹萎縮・認知機能低下・性格変化などがみられる。（神経ベーチェット病）
血管 血栓性静脈炎、（炎症性）動脈瘤、動脈血栓症がみられる。（血管ベーチェット病）

検査所見

血液検査では、疾患活動性の高い時期に、炎症所見（白血球数の増加、CRP・補体・免疫グロブリンの上昇、血沈の亢進）がみられる。疾患特異的な自己抗体などの検査はない。皮膚の被刺激性亢進を示す針反応は、本症に比較的特異的であり、採血の針のあとが腫れることで気づく場合がある。

消化管病変は下部内視鏡検査（大腸ファイバー）で精査する。神経ベーチェット病は、髄液検査で細胞増多・蛋白増加・インターロイキン6の上昇を、MRIで脳の実質変化を評価する。血管病変は、動脈瘤や血管狭窄をCTやMRIなどで精査する。これらの検査所見は、疾患活動性の高い時期には陽性となるが、疾患活動性が落ち着くと検出されない場合がしばしばあることに注意が必要である。

診断

本邦の診断基準では４主症状、 ５副症状の組み合わせで診断する。消化管病変、神経病変、血管病変が主であるものは、特殊型としてそれぞれ腸管ベーチェット病、神経ベーチェット病、血管ベーチェット病と診断する。

BDの診断基準：厚生省1987年

主症状
口腔潰瘍 粘膜の再発性アフタ性潰瘍
皮膚症状 結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、毛嚢炎様皮疹、座そう様皮疹
眼症状 a) 虹彩毛様体炎、b) 網膜ぶどう膜炎（網脈絡膜炎）、a), b)を経過したと思われる虹彩後癒着、水晶体上色素沈着、網脈絡膜萎縮、視神経萎縮、併発白内障、続発緑内障、眼球労
外陰部潰瘍  
副症状
関節炎 変形や強直を伴わない
副睾丸炎  
消化器病変 回盲部潰瘍で代表される
血管病変  
中枢神経病変 中等度以上

治療

ベーチェット病は炎症の再燃を繰り返しながら、年齢とともに活動性の低下をみることもある。治療は重症度に応じるが、ぶどう膜炎や特殊型ベーチェット（血管ベーチェット、消化管ベーチェット、神経ベーチェット）で臓器病変が活動的な場合は中等量以上のステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤などが検討される。

粘膜皮膚病変にはコルヒチン（1-2mg/day）を使用、限局性の口腔内潰瘍や陰部潰瘍には外用ステロイドやスクラルファート液（アルサルミンなど）の局所療法、レバミピド（ムコスタR）溶解液うがいなども使用される。コルヒチンには関節炎の予防効果もあるが、関節炎がコルヒチンで治まらない場合は少量ステロイド、アザチオプリンなども使用される。

ぶどう膜炎に対しては急性期の高用量ステロイドとともに免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロスポリン）が使用される。難治性ぶどう膜炎の場合は抗TNFα抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ）が使用される。ぶどう膜炎は高度の視力障害をきたすことがあり、視力が低下する前に免疫抑制剤や生物学的製剤を導入することで視力予後の改善が期待される。

深部静脈血栓症は凝固亢進より血管炎の結果と考えられステロイドと免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロスポリンなど）、難治性の場合は抗TNF抗体（インフリキシマブ）が考慮される。出血リスクが低い場合は抗凝固薬を追加してもよい。

消化管病変に対して5-ASAやアザチオプリンとともにステロイドが使用されるが、難治性では抗TNFα抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ）が使用される。

神経ベーチェット病には急性型と慢性型があり、急性型には中等量以上のステロイドを用いコルヒチンやアザチオプリンを追加することもある。シクロスポリンによる誘発もあり同剤使用中であれば中止する。慢性型にはMTXを開始し場合によってはインフリキシマブを追加併用する。

ベーチェット病管理のEULAR recommendations 2018

（括弧内は証拠レベル、推奨の強さ、同意レベル）

  1. 包括的な原則(NA, NA, 9.5)
    ・ベーチェット病（BD）は再発と寛解を繰り返す疾患であり、治療目標は炎症の増悪と再燃を速やかに抑制し不可逆的臓器障害を防ぐことである。
    ・最適なケアのためには集学的アプローチが必要である。
    ・治療は年齢、性別、臓器障害の重症度、患者希望などに応じて個別に行う。
    ・眼、血管、神経、消化管病変は予後不良と関連しうる。
    ・多くの患者で疾患活動性は時間とともに改善しうる。
  2. 粘膜皮膚病変
    ・口腔潰瘍や陰部潰瘍の治療にはステロイドなどの外用薬を使う。結節性紅斑や陰部潰瘍が主である皮膚粘膜病変の再発予防にはコルヒチンを最初に試みる(IB, A, 9.4)。丘疹膿疱性あるいはざ瘡様病変には尋常性ざ瘡で使用するような外用薬や内服薬を使用する(IV, D, 9.4)。
    ・BDの下腿潰瘍は静脈うっ血や閉塞性血管炎によって生じることがある。皮膚科医と血管外科医の協力のもと治療を計画する(IV, D, 9.4)。
    ・アザチオプリン、サリドマイド、IFNα、TNFα阻害剤、アプレミラストなどの薬は選ばれた症例で考慮される (IB, A, 9.4)。
    （粘膜皮膚病変だけならコルヒチンを第一に考える。粘膜皮膚病変の急性悪化はステロイド外用が有効かもしれない。コルヒチン使用でも再発する場合はアザチオプリン、TNF阻害剤などを使用する。ウステキヌマブも有効かもしれない。免疫抑制剤や生物製剤を粘膜皮膚病変に使用する場合はリスクベネフィットを考慮する必要がある。セクキヌマブやトシリブマブは効かない。本邦ではTNF阻害剤やウステキヌマブは粘膜皮膚病変BDには未承認。）
  3. 眼病変
    ・BDぶどう膜炎の管理は、寛解導入と維持を究極の目標とし眼科医と緊密な連携が必要である。後眼部の炎症性病変を有するどのBD患者もアザチオプリン(IB, A, 9.5)、シクロスポリン(IB, A, 9.5)、IFNα(IIA, B, 9.5)、抗TNF抗体(IIA, B, 9.5)などの治療を行うべきである。全身性ステロイドはアザチオプリンや他の免疫抑制剤との組み合わせでのみ使用すべきである（IIA, B, 9.5）。
    ・最初のあるいは再発性の急性の視力低下をきたすぶどう膜炎は高用量ステロイド、インフリキシマブまたはIFNαで治療する(IIA, B, 9.4)。片側性の増悪時に全身治療の補助として硝子体内ステロイド注射はオプションである。
    （高用量ステロイド全身投与は急性発作による炎症を速やかに抑えるために使用されるが単独使用ではなく、視力保存や再発抑制が示されているアザチオプリンやシクロスポリンと併用すべきである。これらに抵抗性の場合はIFNαやインフリキシマブ、アダリムマブなどが使用される。IFNαか抗TNF抗体かは感染症リスクや忍容性を考慮して選択される。抗TNF抗体にアザチオプリンを２年併用使用したあと中止しても多くが寛解維持可能であったとの報告もある。本邦ではIFNαは未承認である。）
  4. 弧発性の前部ぶどう膜炎
    ・若年、男性および早期発症などの予後不良因子があるとき、全身性免疫抑制剤が考慮される可能性がある(IV, D, 9.0)。
  5. 急性深部静脈血栓症
    ・BDにおける急性深部静脈血栓症の管理のために、ステロイドと免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンなど）が勧められる(III, C, 9.3)。
    （BDでは深部静脈血栓症は凝固亢進より血管壁の炎症の結果と考えられている。免疫抑制剤＋抗凝固薬と抗凝固製剤単独を比べると再発の相対リスクは0.17と免疫抑制剤＋抗凝固薬が低く、免疫抑制剤＋抗凝固薬と免疫抑制剤単独と比べると有意差はない。シクロフォスファミドは大静脈血栓症などに使用される。）
  6. 難治性静脈血栓症
    難治性の場合は抗TNF抗体が考慮される。一般に出血リスクが低く、肺動脈瘤の併存が除外される場合は抗凝固薬を追加してもよい(III, C, 8.7)。
    (抗凝固薬の併用は再燃率を下げないが、併用しない場合は血栓後症候群リスクをあげる可能性がある。出血リスクがある肺動脈瘤の多くに深部静脈血栓症の既往があり、抗凝固薬を始める前に肺動脈瘤の有無を精査する。血管型BDにはインフリキシマブが承認されている。)
  7. 動脈病変
    ・肺動脈瘤の管理のために、高用量ステロイドとシクロフォスファミドが推奨される。難治性の場合は抗TNF抗体が考慮される。重大な出血リスクの高い患者では、手術より塞栓術を行うべきだ(III, C, 9.2)。
    ・大動脈瘤や末梢動脈瘤は再建介入する前にシクロホスファミドおよびステロイドによる治療が必要である。患者が症候性であれば手術やステント留置を遅らせるべきではない(III, C, 9.0)。
    （外科的手術例は死亡率が高く、生命を脅かす病態でなければ行うべきではない。末梢の小肺動脈瘤には手術ではなく高用量ステロイドとIVCYを行う。術後の合併症を減らすため、手術やステント留置術の前にステロイド投与やIVCYを行う。）
  8. 消化管病変
    ・BDの消化管病変は、内視鏡検査や画像検査によって確認されなければならない。NSAID潰瘍、炎症性腸疾患および結核などの感染症は除外されるべきだ(III, C, 9.2)。
    （腹痛、下痢、消化管潰瘍はNSAIDsや免疫抑制剤使用時の腸結核などの感染症でもみられるため、BDによるものなのかを確認する必要がある。）
  9. 難治性/重症の消化管病変
    ・穿孔、大出血、閉塞などの場合には、緊急外科診療が必要である。急性増悪時には5-ASAやアザチオプリンなどの疾患修飾剤とともにステロイドが考慮される。重症や難治性の患者では抗TNF抗体やサリドマイドを考慮する(III, C, 8.8)。
    （消化管病変の急性増悪ではステロイドが早期治癒に役立つと考えられているが消化管穿孔リスクの懸念もある。軽度であれば5-ASA、より重度であればアザチオプリンが使用される。アザチオプリンに抵抗性で重篤な場合はインフリキシマブやアダリムマブ、サリドマイドが考慮される。インフリキシマブとサリドマイドは併用されることもある。BDでは消化管病変の穿孔も多く、注意が必要である。本邦ではサリドマイドは未承認。）
  10. 神経病変
    ・実質病変の急性発作は高用量ステロイドで治療し、アザチオプリンなどの免疫抑制剤を併用しながらステロイドを漸減する。シクロスポリンは避けるべきである。抗TNF抗体は重症時の第一選択として、あるいは難治例で考慮される(III, C, 9.1)。
    ・脳静脈血栓症の最初のエピソードは、高用量ステロイドで治療しその後漸減する。抗凝固剤を短期間追加してもよい。頭蓋外の血管病変のスクリーニングが必要である(III, C, 9.0)。
    （中枢病変は神経実質病変と静脈血栓症がある。実質病変ではステロイドパルスとその後高用量経口ステロイドを使用する。重篤な実質病変や、ステロイドとアザチオプリンにもかかわらず持続性、再発性の場合、慢性進行性神経病変などでは抗TNF抗体を考慮する。急性の脳静脈血栓症には早期寛解を目指し高用量ステロイドを使用する。脳静脈血栓症の再燃は少なく、免疫抑制剤の併用の利点は不明である。シクロスポリンは神経病変のリスクをあげることが示されており避けるべきである。本邦では神経型BDにインフリキシマブが承認されている。）
  11. 関節病変
    急性関節炎を有するBD患者はコルヒチンで初期治療するべきである。
    急性単関節疾患はステロイド関節内投与で治療することができる。
    アザチオプリン、IFNαまたはTNFα阻害剤は再発および慢性例で考慮されるべきだ(IB, A, 9.0)。
    （コルヒチンは関節炎を予防することが示されている。コルヒチンのみで治まらない場合は少量ステロイドの併用を好む専門家や、アザチオプリンやIFNαまたはTNFα阻害剤を好む専門家もいる。）

神経型ベーチェット病

神経型ベーチェット病は臨床的特徴と治療反応性から急性型と慢性型に分けられそれぞれ治療法が異なる。脳実質に起因することが多いが上矢状静脈洞血栓症などの血管病変によるものもある。小脳、脳幹、大脳基底核の障害に基づくことが多く、多発性硬化症と似る。国内専門6施設での20年間のデータを後ろ向きコホート調査が公表されている（平成25年12月ベーチェット病に関する調査研究班　研究代表者　石ケ坪良明）。

急性型神経型ベーチェット病

発熱や頭痛を伴った髄膜脳炎の型をとるが、片麻痺や脳神経麻痺など脳局所徴候を来すことが多い。MRIのT2強調やFLAIRで高信号を呈す。脊髄液は細胞数と蛋白の上昇とIL-6の著明な上昇を伴う。ステロイドによく反応するが自然軽快することもある。シクロスポリンで誘発されることがる。

急性型の診断基準
  1. 厚生労働省のベーチェット病の診断基準の不全型または完全型の基準を満たす。
  2. 急性ないし亜急性に発症した頭痛、発熱、局所神経症状を示す。
  3. 髄液の細胞数が6.2/mm3以上。

1～3のすべてを満たすものを急性型神経型ベーチェット病と診断する。中枢神経系感染症の除外が必要。また、シクロスポリンで誘発される亜型が存在する。

急性型の治療ガイドライン

（ベーチェット病診療ガイドライン2020から。括弧内は、証拠レベル、同意度、推奨度）

・急性型の40％は再発し、大発作では後遺症を残すことがある。慢性進行型は進行すると予後不良である。神経型ベーチェット病の診断基準を満たすものは中等度以上の中枢神経病変に含める。（3, 4.8, A）
・シクロスポリンが使用されている場合は中止する。（3, 4.9, A）
・初回発作が生じたらすぐにコルヒチン（1-2mg/day）を開始し5年間は継続する。（3, 4.5, B）
・MTX、シクロフォスファミド、AZPの再発予防効果はコルヒチンより劣ると考えられ、これらの積極的投与は行わないことを提案する。（3, 4.2, C1）
・急性期はPSL 20mg/日以上を投与し効果不十分ではステロイドパルスを含む大量投与を行う。（3, 4.5, B）
・急性期の治療でPSL中等量以上が効果不十分なときインフリキシマブ併用を提案する。（5, 4.4, C1）
・コルヒチンを使用しても再発する場合はインフリキシマブを考慮することを提案する。（5, 4.2, C1）
・急性型症状が治まり検査所見が改善しPSL10mg以下になったら神経学的所見と頭部MRIを評価、脊髄液IL-6を測定し17pg/mL以上であれば慢性進行型を疑う。（3, 4.6, B）
慢性進行型神経型ベーチェット病

ステロイド抵抗性で持続進行の経過を辿り、精神症状（認知症、人格変化）、体幹失調、構語障害などの症状やMRIで中脳から橋にかけての脳幹や小脳の萎縮などが見られる。急性型神経型ベーチェット病の発作出現後数年して精神症状などが徐々に出現することがある。HLA-B51陽性率が高く、男性、喫煙者が多い。髄液中のIL-6が数ヶ月以上持続して高値となる。

慢性進行型の診断基準
  1. 厚生労働省のベーチェット病の診断基準の不全型または完全型の基準を満たす。
  2. 認知症様症状・精神症状、体幹失調、構語障害が潜在性に出現し進行する。
  3. 次のa,bいずれかが認められる。
    a.髄液IL-6の17.0pg/ml以上の増加が2週間以上の間隔で2回認められる。
    b.髄液IL-6の17.0pg/ml以上の増加がありMRIで脳幹の萎縮が認められる。

1～3のすべてを満たすものを慢性型神経ベーチェット病と診断する。参考所見として慢性進行型では男性、喫煙、HLA-B51の頻度が高い。

慢性進行型の治療ガイドライン

（ベーチェット病診療ガイドライン2020から。括弧内は、証拠レベル、同意度、推奨度）

・先行症状としての急性型症状の発現は約90%あるが、必発ではない。（3, 4.8, A）
・慢性進行型の治療はできる限り髄液IL-6を17pg/mL以下に下げるよう努力する。（3, 4.6, B）
・まずMTX単独で治療し、神経症状改善なく髄液IL-6が17pg/mL以下にならない場合は速やかにインフリキシマブ（5mg/kg、 0、2、6週、以降8週間隔。効果不十分では10mg/kgに増量可）を導入する。（2b, 4.6, B）
・慢性進行型の治療は髄液IL-6低値維持と症状進行がなく、MRIで脳幹などの萎縮の進行がないことを目標とする。（2b, 4.7, B）
・治療内容が固まるまで頭部MRIや髄液IL-6検査は適宜行い、その後MRIは少なくとも年一回、髄液IL-6もできる限り年一回測定する。（3, 4.7, B）
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