1897年に英国のGeorge Frederic Still医師が、発熱、多発関節炎、肝脾腫、全身リンパ節腫脹、サーモンピンク疹などの全身症状を特徴とする小児疾患を報告した。1971年にE Bywatersが、16歳以上の成人でもこれとよく似た症状を呈する患者を成人スチル病として報告した。発熱、関節痛、皮疹が3主症状である。成人発症スチル病（adult onset Still's disease AOSD）、成人スチル病（adult Still's disease ASD）、あるいは単にスチル病などと呼ばれる。
16歳から35歳に多いとの報告もあるが、日本では67％が35歳以上であり、全年齢で考慮すべき疾患である。女性がやや多い（65-70%）。原因不明であるが、遺伝性の素因を持ったものが、何らかの感染症（EBウイルス、パルボウイルスB19、風疹、ムンプス、インフルエンザ、B型・C型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルスなどのウイルス、マイコプラズマ、クラミジア、エルシニアなど）を誘因として生じた反応性の病態で、単一病因ではなく様々な病因から結果的に生じる疾患との考え方がある。血清中での高サイトカイン血症、特にIL-6、IL-8、IL-18、TNFα、IFNγ、sIL-2R、M-CSFなどの上昇が見られる。
発熱、関節症状、皮疹が3主症状である。発熱はほとんどの症例で主たる症状で（頻度80～100％近い）、1日1～2回の一過性の39度以上の高熱がみられることが多い。関節痛・関節炎も大多数の症例でみられ（頻度70～100％）、膝・手・足などに多い。解熱時には軽減することもある。
本症には、定型的（典型的）な皮疹があり、”サーモンピンク疹”とよばれる。これは、色調がサーモンピンク調で、斑状、径数mm程度、丘疹状の発疹が体幹や四肢に見られる。発熱時に増強することが多い。組織学的には、リンパ球や組織球の浸潤した表皮血管周囲の炎症であり、補体や免疫グロブリンの沈着を認めることもある。
その他、咽頭痛(70％)、リンパ節腫脹(69％)、脾腫(65％)、肝腫大(48％)、筋肉痛(56％)、胸膜炎・心膜炎などがみられる。
炎症を反映して、白血球増多（10,000/mm3以上）、CRP上昇、赤沈亢進、補体価上昇、免疫グロブリン増加がみられる。肝機能障害（85％）がしばしばみられる。本症の特徴として、血清フェリチンの上昇が重要である。1000ng/ml以上であれば診断に有力であるとされる（感度82%、特異度46%）。血清フェリチン値は、疾患活動性を反映する。しかし、血清フェリチン値の上昇は特異的ではないため、感染症や悪性疾患の鑑別が重要である。
フェリチンには糖鎖が付いたものと付かないものがあり、本症では糖鎖フェリチンの割合が20%未満となる一方、感染症や悪性腫瘍では糖鎖フェリチンの割合が20～40%とされている。糖鎖フェリチン割合が低下する理由は、細胞内フェリチンは非糖鎖フェリチンが主であることより、細胞崩壊による非糖鎖フェリチン割合が増加することが考えられている。（Fautrelらの診断基準に含まれる）
まず発熱の原因となる他の疾患、すなわち感染症（感染性心内膜炎、膿瘍、伝染性単核球症など）、各種血管炎、悪性腫瘍（とくに悪性リンパ腫）を除外した上で診断基準を適応する。日本では山口（1992年）らによる分類基準が用いられている。菊池病、Sweet病、肉芽腫性疾患、血管炎などとの鑑別はしばしば慎重を要する。
| 大項目 |
|---|
| 発熱（39℃以上、1週間以上） |
| 関節痛（2週間以上） |
| 典型的皮疹 |
| 白血球増加（10000/μl以上）および好中球増加（80%以上） |
| 小項目 |
| 咽頭痛 |
| リンパ節腫脹あるいは脾腫 |
| 肝機能異常 |
| リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性 |
| 大項目 | |
|---|---|
| 1. | spike fever (39℃以上) |
| 2. | 関節痛 |
| 3. | 一過性紅斑 |
| 4. | 咽頭炎 |
| 5. | 好中球増加（80%以上） |
| 6. | 糖鎖フェリチン低下（20％以下） |
| 小項目 | |
| 1. | 斑状丘疹状皮疹 |
| 2. | 白血球増加（10000/mm3以上） |
漿膜炎（1点）、DIC（2点）、血球貪食症候群（2点）、好中球比率85％以上（1点）、フェリチン濃度3,000ng/mL以上（1点）、著明なリンパ節腫脹（1点）、プレドニン換算0.4mg/kg以上でも治療抵抗性（1点）の7項目の点数（0～9点）を合計し３点以上で重症、2点で中等症、1点以下で軽症とし、中等症以上で医療費助成対象となる。（難病情報センター 成人スチル病より）
軽症例はNSAIDsのみで軽快することもある（7～15%）が、通常ステロイド投与が必要となる。発熱・関節症状・皮膚症状にとどまる場合や軽度の臓器障害にとどまる場合は中等量以下（PSL 0.5mg/Kg程度かそれ以下）、高度の臓器障害（肝障害など）を伴う場合は大量（PSL 1mg/Kg程度）でステロイドを投与する。重篤な肝障害・血球貪食症候群などの場合は、ステロイドパルスを実施する。ステロイドの減量が困難な場合やステロイド抵抗性の場合は免疫抑制剤を追加する。
免疫抑制剤は、メトトレキサート（MTX）の使用報告が多い。他にシクロスポリン（cyclosporin）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）などが使用される。スルファサラジン（Sulfasalazine）は、成人スティル病では副作用が出やすく避けたほうがよい。MTXは、成人スティル病の関節症状に対して効果があるとされる。
ステロイドに抵抗性の場合は、トシリズマブを8mg/kgを2週間隔での点滴も考慮される。IL-6作用を反映するCRPを指標に1週間まで投与間隔短縮も可能である。成人スティル病は汎血球減少や骨髄での血球貪食像を呈するマクロファージ活性化症候群（MAS）へと進展することがあり、トシリズマブ投与中にMASが発現した場合は投与を中止し、MASの治療を行う。なお、成人スティル病は薬剤アレルギーを生じやすいとされており、疾患活動期には投薬を最少にする。
成人発症スチル病に、マクロファージ活性化症候群（MAS: macrophage activating syndrome）、反応性血球貪食症候群（HPS: reactive haemophagocytic syndrome）を合併することは珍しくなく、12％で見られたとの報告がある。また骨髄での貪食像が見逃されている可能性もあり、実際の頻度は高いと考えられている。発熱、肝脾腫、リンパ節腫脹、汎血球減少、著しい血清フェリチン上昇、糖鎖フェリチン割合の低下（20%以下）、トリグリセリド上昇、肝酵素上昇を伴っている。Tリンパ球とマクロファージの活性化と増殖により、高サイトカイン血症と血球貪食が引き起こされる。
マクロファージ活性化症候群の標準化された治療はないが、成人発症スチル病とマクロファージ活性化症候群は、臨床像や検査異常が類似し、共通の機構が示唆される。経験的にステロイドパルス、ステロイドと免疫抑制剤（cyclosporinやcyclophosphamideなど）、大量ガンマグロブリン療法、血漿交換療法などが行われている。リポ化ステロイド（デキサメタゾンパルミチン酸エステル）によって加療された報告がある。IL-6阻害薬やTNF阻害薬のマクロファージ活性化症候群への有用性については意見が分かれる。
（sJIAでの感度73%、特異度99%であるが、成人スティル病においても有用とされる）
sJIAと診断または疑われる場合で、発熱がある患者で、血清フェリチン＞684 ng/mLであり、さらに以下のいずれか2つを満たす（血小板減少≦18.1万/μL、AST上昇＞48 IU/L、TG上昇＞156 mg/dL、フィブリノーゲン≦360 mg/dL）
（証拠レベル、推奨の強さ、同意レベル）
| 包括的原則 | |
|---|---|
| sJIAとAOSDは同一疾患で、スティル病（以前はsJIA/AOSDと呼ばれていた）という同じ固有名称で呼ぶべきだ。(2a,B,9.7) | |
| 治療目標と戦略は、両親／患者と医療チームとの共同意思決定に基づく。(2b,C,9.9) | |
| 定期的に疾患活動性を評価し、それに応じて治療を調整するT2Tが重要である。最終目標は無投薬寛解である。(5,D,9.7) | |
| MASは速やかに発見し、迅速に治療する。(2b,D,10) | |
| 推奨 | |
| 診断 |
迅速な診断と早期治療開始を容易にする目的で、スティル病を特定する実用的定義を使用する。(2b.B.9.6) |
| 血清IL-18やS100蛋白質（カルプロテクチンなど）の著しい上昇は診断を強く裏付けるため、可能なら測定する。(4,C,8.9) | |
| 悪性腫瘍、感染症、その他の免疫性の炎症性疾患、単一遺伝子の自己炎症性疾患などの鑑別を慎重に検討する。(5,D,9.8) | |
| 目標とタイミング | 関連症状なく、血沈やCRPが正常値をCID(clinically inactive disease)とする。CIDが6か月以上継続する状態を寛解とする。(5,D,9.4) |
| 最終目標（無投薬寛解）を達成するため、中間目標を推奨する。(5,D,9.0) ・7日目、発熱が解消しCRPが50％以上減少。 ・4週目、発熱なく、活動性（または腫脹）関節数が50％以上減少し、CRP正常で、医師と患者/親による全般的評価が0～100VASで20未満。 ・3か月目、GCが0.1または0.2 mg/kg/日未満でCID。 ・6か月目、GCなしでCID。 |
|
| 治療 | 目標達成と維持のために全身性GCの長期間使用を避けるため、有効性の高いエビデンスから、IL-1やIL-6阻害剤を優先する。(1b,A,9.8) |
| 診断確定後、できるだけ早期にIL-1やIL-6阻害薬投与を始める。(2b,B,9.4) | |
| bDMARD減量開始前に、GCなしで3～6ヶ月CIDを維持する。(5,D,9.2) | |
| 合併症 | MASや肺疾患などの重篤な生命を脅かす合併症は、経過中いつでも発生することがあり、積極的にスクリーニングとモニタリングを行う。(2a,B,9.9) |
| 持続的発熱、脾腫、血清フェリチン上昇、異常な血球低下、肝機能異常、血管内凝固活性化、血清トリグリセリド上昇は、MASを考慮する。(2a,B,9.9) | |
| MASの治療には、高用量GCが必須。さらに、初期治療として、アナキンラ、シクロスポリン、IFNγ阻害剤などを含む治療を検討する。(2b,B,9.8) | |
| 肺疾患は、臨床症状（ばち状指、持続性の咳、息切れなど）や肺機能検査（パルスオキシメトリー、DLCO）で積極的にスクリーニングを行い、臨床症状があれば高解像度CTで検査する(2b,B,9.7) | |
| 入手可能なデータに基づくと、スティル肺疾患のリスク因子の存在やスティル肺疾患の発症は、IL-1やIL-6阻害剤禁忌とはみなさない。(2b,B,9.4) | |
| 治療困難、重度MAS、肺疾患合併は、専門施設と連携管理する。(5,D,9.9) | |
本邦ではIL-1阻害剤はカナキヌマブ（イラリス）、IL-6阻害剤はトシリズマブ（アクテムラ）点滴がsJIAと成人発症スティル病に承認されている。アナキンラとIFNγ阻害剤（エマパルマブ）は本邦では未承認。GC(グルココルチコイド)。
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班編集（診断と治療社）
| 成人発症スチル病 | |
|---|---|
| 臨床所見 | 熱は1～2回/日の39℃以上のスパイク状の発熱が特徴。（弱） |
| 発熱とともに現れるサーモンピンクの平坦な即時消退紅斑性皮疹と、出現消退しない持続性紅斑が特徴的皮疹で、その有無が診断を上げる。（弱） | |
| 持続性紅斑は表皮角化細胞壊死の特徴があり皮膚生検を勧める。（弱） | |
| 多関節炎は、膝、手、足関節に好発し、手根関節や手関節に骨びらんや骨癒合・骨性強直をきたすことが多い。（弱） | |
| 検査 | 高CRP、血沈亢進、白血球増（10,000/μL以上）、好中球増(80%以上)、フェリチン高値（基準上限の5倍以上）、肝酵素上昇、IL-18高値、が特徴的。（弱） |
| 活動性評価には、CRP、血沈、フェリチン、白血球数、好中球数、肝酵素を総合的に評価し、血清IL-18を活動性、重症度推定の参考とする。（弱） | |
| リンパ節生検は悪性リンパ腫や感染性リンパ節炎除外に意義がある。（弱） | |
| 合併症 | 肝障害、心膜炎、胸膜炎、間質性肺炎、消化管障害、腎障害を考慮（弱） |
| MASの特徴は、汎血球減少、脾腫、高フェリチン、高中性脂肪がある。（強） | |
| 関節リウマチと比べて薬剤副作用が多い可能性があるが、薬剤アレルギーとしての臨床的特徴はない。（強） | |
| 非生物製剤 | 軽症では臨床症状緩和の目的でNSAIDsを投与する。（弱） |
| 臨床症状と病態改善の目的でGC全身投与を推奨する（強） | |
| 重篤な臓器障害があれば臨床症状と病態改善の目的でGCパルスを推奨。（強） | |
| GC抵抗性の難治性は臨床症状と病態改善、GC減量を目的にMTX併用。（強） | |
| MTX禁忌かGCやMTXで十分な効果が得られない場合は臨床症状改善の目的で治療選択肢の一つでシクロスポリン併用。（弱） | |
| GC抵抗性に対して、MTXとシクロスポリンはどちらも有用。（弱） | |
| MTXが禁忌かGCとMTXで十分な治療効果が得られない関節炎は、個々の患者のリスクベネフィットを考慮してDMARD追加併用。（弱） | |
| 生物製剤 | 治療抵抗性にTNF阻害薬は有用な選択肢の一つ。（弱） |
| 治療抵抗性にIL-6阻害薬と免疫抑制薬はともに有用な選択肢。（弱） | |
| 治療抵抗性にIL-1阻害薬は免疫抑制薬よりも有用だが、本邦での使用実態を考慮して選択する。（弱） | |
| TNF、IL-6、IL-1の阻害薬以外に、アバタセプトやRTXを提案。（弱） | |
| 全身型弱先生特発性関節炎（全身型JIA） | |
| 臨床所見 | 診断時に有用な臨床症状は、発熱（98～100%）、皮疹（67.9～100%）、関節炎（88～100%）は膝、足関節に多い傾向。一部はMASを合併する。（弱） |
| 検査 | フェリチン、可溶性IL-2受容体、IL-18の上昇が特徴的検査所見。（弱） |
| 合併症 | 臓器障害では、肝障害、漿膜炎がしばしばみられ、重篤になり得る合併症でMASに伴う臓器障害を考慮。（強） |
| MASは早期より高熱、肝障害、血球減少、フェリチン高値、IL-18高値や可溶性IL-2受容体高値、CD163高値が見られ、これらを含む診断基準がある。（弱） | |
| 治療 | GCパルス療法は治療抵抗例や病態の早期抑制に有用。（弱） |
| 治療抵抗例にシクロスポリン併用は関節症状、発熱、炎症病態、特にMASの病態抑制、GC減量に有用。（弱） | |
| 治療抵抗例にMTX併用は関節病態、全身病態、GC減量の有用性に乏しい。（弱） | |
| 治療抵抗例にトシリズマブとカナキヌマブは症状・病態の改善に有用で、GC減量効果・成長改善効果がある。（強） | |
| 治療抵抗例にエタネルセプトとアバタセプトは全身症状を伴わず関節炎が主体の病態の治療選択肢の一つ。（弱） | |
MAS（マクロファージ活性化症候群）、GC（グルココルチコイド）
補足
発熱は多くは38℃以上で80%が39℃を超える。典型的には単峰性のspiking feverを一日1～2回繰り返す。間欠熱が多いが平熱に戻らない弛張熱も20%ある。稽留熱は起こしにくいが重篤例では認めることがある。発熱は75%で3週間以上続く。悪寒や解熱時の発汗を認めることがあるが解熱時は比較的元気。ただし、消耗性に見えることでスチル病を否定することはできない。
皮疹は隆起のない、あるいは僅かに隆起するサーモンピンク色で斑状/斑丘疹状の皮疹で典型的には径5～8mm。発熱とともに現れ、解熱時には消退することが多い。場所によって小紅斑から融合した大きな紅斑まで混在。主に体幹と四肢近位部に出現する。通常痒みを伴わない。ケブネル現象で洋服が擦れる場所に出現しやすい（ベルトや乳房下部など）。
関節痛は83～100%、関節炎は51～94%で認める。発熱での発症に常に関節痛があるわけではなく、当初関節痛がないことで成人発症スチル病を否定できない。膝、手、足、肘、肩関節に多く、手指関節も認めうる。1/3は慢性関節炎型で、診断時に関節炎と骨びらんがあると慢性関節炎型に移行しやすい。骨破壊は手・手根骨に多く、手関節の癒合強直を認める場合もある。筋痛も半数に認め、発熱時に出現するが筋力低下は見られない。
咽頭痛は非化膿性で強く、発症時や再燃時に約7割で見られる。リウマチ性疾患としては珍しい所見で診断に重要である。
約7割でリンパ節腫脹を認め、頸部リンパ節腫脹が多い。しばしば軽度の圧痛を伴う。脾腫（40～65%）、肝腫大（30～50%）も見られ、悪性リンパ腫の否定にリンパ節生検は役立つ。
検査所見では血沈亢進、CRP上昇、好中球優位の白血球増加は通常は1万を超え、半数は2万以上。80%でAST・ALTが100～300IU/Lまで上昇し、血球貪食症候群や薬剤性肝障害との鑑別が必要。フェリチンは正常上限の5倍以上（75%）、10倍以上（60%）。著増では成人発症スチル病、悪性リンパ腫、血球貪食症候群の鑑別が必要。自己抗体や画像検査で他疾患を除外する。ガリウムシンチグラムやFDG-PETでは骨髄やリンパ節への集積が見られる。
