Chapel Hill会議(2012年)で、小血管炎はANCA関連血管炎と免疫複合体性小血管炎に分類された。ANCA関連血管炎は、ANCA（anti-neutrophil cytoplasmic antibody、抗好中球細胞質抗体）と関連した毛細血管や細動静脈などの小血管の壊死性血管炎である。ANCAには核周囲が染まるp-ANCA（perinuclear-ANCA）と、細胞質が染まるc-ANCA（cytoplasmic-ANCA）がある。p-ANCAの代表的な抗原はMPO（myeloperoxidase）、c-ANCAの代表的な抗原はPR3（proteinase 3）である。
ANCA関連血管炎は、顕微鏡的多発血管炎（Microcscopic polyangitis: MPA）、多発血管炎性肉芽腫症（Granulomatosis with polyangitis: GPA）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（Eosinophilic Granulomatosis with polyangitis: EGPA）の3つに分類される。腎限局型ANCA関連血管炎（Renal Limited AAV）は、顕微鏡的多発血管炎の腎限局型である。
顕微鏡的多発血管炎ではp-ANCA陽性が多く、多発血管炎性肉芽腫症ではc-ANCA陽性が多い。MPOやPR3以外に対するANCAも存在し、海外(EULAR)では間接蛍光抗体法によるANCA同定検査も推奨されている。本邦では、ANCA関連血管炎は10万人当たり1.9人、その大部分が顕微鏡的多発血管炎とされ、多発血管炎性肉芽腫症が多い欧米とは疾患の割合が異なる。
| 略語 | 疾患名 | 旧名称 |
|---|---|---|
| MPA | 顕微鏡的多発血管炎 | |
| GPA | 多発血管炎性肉芽腫症 | ウェゲナー肉芽腫症 |
| EGPA | 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 | アレルギー性肉芽腫性血管炎、 チャーグストラウス症候群 |
まず、エントリー基準を満たすことが前提で、代用マーカーの有無を考慮しながら分類アルゴリズムに従って分類していく。
できれば少なくとも3ヶ月以上の経過で、まずANCA関連血管炎あるいは結節性多発動脈炎の臨床診断が下されなければならない。診断時は16歳以上で(A)(B)(C)が全て満たされなければならない。
| (A) | 徴候がANCA関連血管炎や結節性多発動脈炎に特徴的でなければならない（血管炎の組織学的証明がない場合）、あるいは矛盾しない（血管炎の組織学的証明がある場合）。 | ||||||||||||||
| (B) | 以下のうち一つを満たす。
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| (C) | 徴候を説明する他の疾患でないこと。特に以下の疾患が除外されること。
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GPAの代用マーカー（ひとつの代用マーカーでよい）
下気道
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上気道
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腎血管炎（糸球体腎炎）の代用マーカー
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ANCA関連血管炎あるいは結節性多発動脈炎のエントリー基準を満たす場合
| (1) | ACRまたはLanhamのEGPA分類基準を満たす場合はEGPA | ||||||||
| (2) | (1)を満たさない場合、以下のいずれかを満たす場合はGPA
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| (3) | (1)～(2)を満たさない場合、以下のいずれかを満たす場合はMPA
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| (4) | (1)～(3)を満たさない場合は、CHCCのcPANに一致する組織所見、あるいはPANに典型的な血管造影所見があればcPAN | ||||||||
| (5) | (1)～(4)を満たさない場合は、未分類血管炎となる。 |
EGPA（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）、CHCC（Chapel Hillコンセンサスカンファレンス）、GPA（多発血管炎性肉芽腫症）、MPA（顕微鏡的多発血管炎）、cPAN（古典的結節性多発動脈炎）
小～中型血管炎の診断がなされた上でGPA、MPA、EGPAを分類するときに点数計算の適応を行うが、血管炎類似疾患は除外する。
| GPA（10項目、計5点以上でGPAと分類） | ||
| 臨床 | 1 | 鼻：血性鼻汁、潰瘍、痂皮、鼻閉、鼻中隔欠損/穿孔（＋3） |
| 2 | 軟骨：耳・鼻軟骨の炎症、嗄声やストライダー、気管支内病変、鞍鼻（＋2） | |
| 3 | 聴力：伝音性、感音声難聴（＋1） | |
| 検査 | 1 | cANCA or PR3-ANCA陽性（＋5） |
| 2 | 胸部画像：肺の結節、腫瘤、空洞（＋2） | |
| 3 | 生検：肉芽種、血管外肉芽種性炎症、巨細胞（＋2） | |
| 4 | 画像：鼻/副鼻腔の炎症・浸潤影・液体貯留、乳突炎（＋1） | |
| 5 | Pauci-immune型糸球体腎炎（＋1） | |
| 6 | pANCA or MPO-ANCA陽性（-1） | |
| 7 | 血中好酸球≧1000/ul（-4） | |
| MPA（6項目、計5点以上でMPAと分類） | ||
| 臨床 | 1 | 鼻：血性鼻汁、潰瘍、痂皮、鼻閉、鼻中隔欠損/穿孔（-3） |
| 検査 | 1 | pANCA or MPO-ANCA陽性（＋6） |
| 2 | 胸部画像：繊維化あるいは間質性肺炎（＋3） | |
| 3 | 生検： Pauci-immune型糸球体腎炎（＋3） | |
| 4 | cANCA or PR3-ANCA陽性（-1） | |
| 5 | 血中好酸球≧1000/ul（-4） | |
| EGPA（7項目、計6点以上でEGPAと分類） | ||
| 臨床 | 1 | 閉塞性気道病変（＋3） |
| 2 | 鼻茸（＋3） | |
| 3 | 多発性単神経炎（＋1） | |
| 検査 | 1 | 血中好酸球≧1000/ul（＋5） |
| 2 | 生検：血管外の好酸球主体の炎症（＋2） | |
| 3 | cANCA or PR3-ANCA陽性（-3） | |
| 4 | 血尿（-1） | |
BVAS（Birmingham Vasculitis Activity Score 2008 version 3)のスコアにより、9項目56所見が加算される。(University of Oxford BVAS calculator)
| 1. | 全身症状 | 筋痛、関節痛/関節炎、38.0度以上の発熱、2kg以上の体重減少 |
| 2. | 皮膚病変 | 梗塞、紫斑、潰瘍、壊疽、多の皮膚血管炎 |
| 3. | 粘膜/眼病変 | 口腔潰瘍、陰部潰瘍、付属器炎、眼球突出、強膜炎/上強膜炎、結膜炎/眼瞼炎/角膜炎、霧視、突発性視野欠損、ぶどう膜炎、網膜異常（血管炎/血栓症/滲出物/出血） |
| 4. | 耳鼻咽喉病変 | 鼻出血/痂皮形成/潰瘍/肉芽腫/、副鼻腔炎、声門下狭窄、伝音性難聴、感音性難聴 |
| 5. | 胸部病変 | 喘鳴、結節または空洞、胸水/胸膜炎、気管内病変、大量喀血/肺胞出血、呼吸不全 |
| 6. | 心血管病変 | 脈拍消失、心弁膜症、心外膜炎、狭心痛、心筋症、うっ血性心不全 |
| 7. | 腹部症状 | 腹膜炎、血性下痢、虚血による腹痛 |
| 8. | 腎病変 | 高血圧、蛋白尿(＞1+)、血尿(＞10RBC/HPF)、Cr 1.4-2.79mg/dl、Cr 2.8-5.69mg/dl、Cr＞5.7mg/dl、Cr上昇(＞30%)またはCcr低下(＞25%) |
| 9. | 神経病変 | 頭痛、髄膜炎、器質性錯乱、痙攣、卒中発作、脊髄病変、脳神経麻痺、末梢神経障害（知覚）、運動性多発単神経炎 |
GPA・MPAは臓器・生命を脅かす場合は高用量GCにRTXやIVCY併用、再燃ではRTX併用。軽症はGCとRTX（MTXやMMFも）。GC投与量の減量に貢献するとしてアバコパンの使用も良い。維持療法はRTX（AZAやMTXも）で2～4年継続。
EGPAは臓器・生命を脅かす場合は高用量GCにIVCY（RTXも可）併用。維持療法はMTX、AZA、MEPO、RTX。軽症はGC、軽症であるが難治例や再発例はMEPO併用で寛解導入、寛解維持はMEPO。
RTX投与前、投与中は免疫グロブリン測定。RTX、CY、高用量GC使用中はST合剤投与も推奨する。
（AAV；ANCA関連血管炎、GC;グルココルチコイド、RTX ；リツキシマブ、IVCY;静注シクロフォスファミド、AZA;アザチオプリン、MTX；メトトレキサート、MEPO；メポリズマブ）
| 包括的原則 | 同意度 | ||
|---|---|---|---|
| A | AAV患者には、有効性、安全性、費用を考慮して患者と医師で意思決定の共有に基づき最善の医療を提供する。 | 9.6 | |
| B | AAV患者は、影響と予後、重要な警告症状、治療 (治療による合併症を含む) について教育を受ける。 | 9.8 | |
| C | AAV患者は、治療に関連する副作用や合併症について定期的にスクリーニングする。治療に関連する合併症や他の合併症を減らすため予防と生活のアドバイスを勧める。 | 9.8 | |
| D | AAVは稀で、多彩で、潜在的に生命・臓器を脅かす疾患なので、血管炎の専門知識のある、またはすぐに受診できる病院による総合的管理が必要だ。 | 9.8 | |
| 推奨 | 証拠、推奨度、投票、同意度 | ||
| 診断 | 1 | 生検所見は血管炎の診断を強く支持し、AAVの新規診断確定や血管炎再発を疑う患者の再評価のため、生検を推奨する。 | 3b、C、90、8.7 |
| 2 | AAVを疑う徴候・症状がある場合、主な検査として高品質の抗原特異的測定で、PR3-、MPO-ANCAを検査する。 | 1a、A、100 、10.0 | |
| ＧＰＡ・ＭＰＡ治療 | 3 | 臓器・生命を脅かす新規発症や再発のGPA・MPAの寛解導入は、GCに、RTXかCYのいずれかを併用する。 再燃ではRTXが望ましい。 |
1a、A、 100、 9.6 2b、B |
| 4 | 臓器・生命を脅かさないGPA・MPAの寛解導入は、GCとRTXを併用する。RTXの代わりにMTXやMMFも考慮される。 | 1b、B、 90、 9.2 | |
| 5 | GPA・MPA の寛解導入の治療の一部として、体重により経口プレドニゾロン50～75 mg相当/日で開始する。表に従い漸減し4～5ヶ月で5 mgまで減量する。 | 1b、A、 100、 9.4 | |
| 6 | アバコパンとRTXまたはCYの併用は、GCを大幅に減らすためGPA・MPAの寛解導入で考慮して良い。 | 1b、B、 100、 9.0 | |
| 7 | 血漿交換は、活動性糸球体腎炎により血清Crが 3.41mg/dlを超えるGPA・MPA の寛解導入療法の一部として考慮して良い。 GPA・MPA における肺胞出血の治療に血漿交換をルーチンに行うことは推奨しない。 |
1a、B、 95、 8.0 1b、B、 90、 8.8 |
|
| 8 | 寛解導入療法に抵抗性のGPA・MPAは、疾患状態と併存症を徹底的に再評価し、追加や異なる治療の選択肢を検討する。専門知識を持つ病院と密接に連携して管理するか紹介する。 | 5、D、100、 9.9 | |
| 9 | GPA・MPAにRTXやCYで寛解導入後の寛解維持はRTXを推奨する。RTXの代わりにAZAやMTXも考慮して良い。 | 1b、A、 100、 9.3 | |
| 10 | GPA・MPAの寛解維持の治療は、新規発症疾患の寛解導入後24～48か月間継続する。 再発や再発リスクが高い場合、より長い治療期間を考慮するが、患者の望みや免疫抑制継続リスクとのバランスを取る。 |
1a*、B、100、 9.1 4、D |
|
| ＥＧＰＡ治療 | 11 | 臓器・生命を脅かす新規発症や再発EGPAの寛解導入は、高用量GCとCYを併用する。代わりに高用量GCとRTXの併用も考慮して良い。 | 2b、B、 100、 9.6 |
| 12 | 臓器・生命を脅かさない新規発症や再発EGPAの寛解導入はGCによる。 | 2b、B、 95、 9.3 | |
| 13 | 臓器・生命を脅かさない再発性または難治性 EGPAの寛解導入はMEPOを使用する。 | 1b、B、 70、 8.9 | |
| 14 | 臓器・生命を脅かすEGPAの寛解導入後の寛解維持は、MTX†、AZA‡、MEPO‡、RTX‡のいずれかを使用する。 臓器・生命を脅かすことのない再発EGPAの寛解導入後の寛解維持はMEPOを使用する。 |
2b†、B、 85、 8.8 4‡、C 1b、A |
|
| 病勢評価 | 15 | AAV患者の管理は、ANCAやCD19+ B細胞検査だけではなく、体系的な臨床評価で治療変更の決定をする。 | 1b、B、 95、 9.3 |
| 16 | RTXを投与されているAAV患者では、二次性免疫不全を検出するためRTX投与前に血清免疫グロブリン濃度を測定する。 | 1b、B、 100、 9.2 | |
| 17 | RTX、CY、高用量GCを投与されているAAV患者には、ニューモシスチス肺炎や他の感染症の予防としてST合剤を使用する。 | 3b、B、 100、 9.5 | |
| ANCA関連血管炎患者における臓器・生命を脅かす症状と脅かさない症状の例 | |
|---|---|
| 臓器・生命を脅かす症状 | 臓器・生命を脅かさない症状 |
| 糸球体腎炎、肺出血、髄膜病変、中枢神経系病変、後眼窩疾患、心臓病変、腸間膜病変、多発単神経炎 | 骨浸潤（びらん）/軟骨崩壊/嗅覚障害/難聴などを伴わない鼻や副鼻腔疾患、潰瘍を伴わない皮膚病変、筋炎（骨格筋のみ）、非空洞性肺結節、上強膜炎 |
*これらは典型的な症状の例で、他の多くのANCA関連血管炎症状がある。個々の患者で重症度の評価は異なる（たとえば、強膜炎は特定の状況で臓器を脅かす可能性がある）。
補足
推奨2； PR3-ANCAはGPAで84-85%、MPAで2-27%、MPO-ANCAはGPAで16%、MPAで75-97%、検出される。感染症や薬剤性でも陽性になることがある。陰性でもAAVを否定できない（PR3やMPO以外のANCA抗原も存在する）ことがある。
推奨3；CYによる不妊や膀胱癌やMDSなどのリスクからRTXが好まれる。RTXによる寛解導入はRAVE試験(2010 N Engl J Med)では375mg/m2を毎週で4回が行われたが、関節リウマチでのプロトコール1gを2週間あけて2回投与でも効果と安全性で差がなかった。MYCYC試験(2019 Ann Rheum Dis)ではGPAとMPAの寛解導入でMMFがCYと比べて非劣勢、再燃率が高くRTXやCYが使えない時にMMFを考慮。
推奨4；RAVE試験では寛解導入としてRTXはCYと比べて非劣勢。
推奨5；GCの減量法はPEXIVAS reduced GC regimen(2020 N Engl J Med)で従来の減量法と比べて効果は非劣性で、GC投与量を40％減らし、重篤な感染症も減った。
推奨6；ADVOCATE試験(2021 N Engl J Med)（GC1mg/kgを21週後に0まで漸減)ではアバコパン30mgを1日2回投与。GCの副作用が懸念される場合や活動性糸球体腎炎で腎機能障害が早く進行しそうな場合にアバコパン投与を勧める。1年以上アバコパン投与のデータはない。
推奨7；活動性腎炎への血漿交換は2016年のコメントと比べ、「推奨」から「考慮して良い」にダウンされたが、適応基準の血清Crを5.68から3.41mg/dlに下げた。抗GBM抗体/AAV重複では腎予後が悪く血漿交換の適応。
推奨8；治療効果現れるまで0～4週間と患者によって異なる。難治例ではRTXとCY の両者が使われることもあるがデータに乏しい。感染リスク高い症例では免疫グロブリン点滴も選択肢。難治例では感染症や他の合併症の鑑別が必要。
推奨9；MAINRITSAN試験(2014 N Engl J Med)ではRTX500mg6ヶ月目で2回、その後6ヶ月毎3回はAZAより再燃が少なかった。RITAZAREM試験(2020 Nephrology Dialysis Transplantation)ではRTXで寛解導入後にRTX1g4ヶ月毎5回投与はAZAより再燃が少なかった。MMFはAZAより再発率が高い。RTX500mg6ヶ月レジメンで再燃の場合1g投与や4ヶ月毎も考慮。最近のメタ解析ではST合剤によるGPAの再発予防は否定的。
推奨10；GPAの方がMPAより再燃が多い。診断時にPR3-ANCA陽性の方がMPO-ANCA陽性より再燃が多い。ANCA持続陽性、陰性から陽性になる場合は再燃が多い。PR3-ANCA陽性で気道病変を有する場合は再燃が多い。寛解導入の強度が低いと再発が多い。CYの総投与量が少ない、CYの代わりにMTXや MMFを使用して寛解導入すると再発が多い。MPO-ANCA陽性の腎限局血管炎はルーチンでの維持療法を行わない意見もある。薬剤性AAVでは再燃は稀でルーチンでの維持療法は行わない。
推奨11；REOVAS試験ではFive factor score（FFS；65歳以上、心臓病変、消化管病変、腎病変、耳鼻咽喉症状がない）を1以上有するEGPAで高用量GCにRTX1gを2週間あけて2回と、13週間でIVCY9回投与では同様の効果であったが患者数が少ないなどの限界がある。CYを避けなければならない場合はRTX。GC減量法はGPA・MPA のPEXIVAS試験を流用できるが、喘息や耳鼻症状の悪化でGC漸減が進まないことがある。
推奨12；FFS=0のEGPAはGCで治療された場合90%以上で寛解が達成される。FFS=0ではGCにAZAを追加しても累積GC量は変わらなかった。
推奨13；PSL7.5mg以上で加療後にMEPO 300mg（100mgシリンジだと3本）を4週毎投与。
PEXIVAS試験でのGPAやMPAのRTXやCYのレジメンでの寛解導入の体重・週別のステロイド量(プレドニゾロン換算)
| 50kg未満 | 50～75kg | 75kg以上 | |
| 1週* | 50 | 60 | 75 |
| 2週 | 25 | 30 | 40 |
| 3～4週 | 20 | 25 | 30 |
| 5～6週 | 15 | 20 | 25 |
| 7～8週 | 12.5 | 15 | 20 |
| 9～10週 | 10 | 12.5 | 15 |
| 11～12週 | 7.5 | 10 | 12.5 |
| 13～14週 | 6 | 7.5 | 10 |
| 15～18週 | 5 | 5 | 7.5 |
| 19～52週 | 5 | 5 | 5 |
| 52週～ | 個別 | 個別 | 個別 |
* 重症の活動性病変、eGFR＜ 50 mL/分/1.73 m2の腎障害やびまん性肺胞出血などでは、1～3日目に1～3 g の累積量のステロイドパルスを検討する。
わが国から難治性血管炎に関する調査研究として「ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017」が診断と治療社から出版されている。同ガイドラインの概要と血管炎の解説は公開されており参照されたい。ANCA関連血管炎の治療概要は以下にまとめられるが、いずれも推奨の強さは弱く、エビデンスの確実性は非常に低いとされる。
| (1) | 寛解導入ではGC単独よりも、GC＋静注CY（経口CYを用いても良いが、経口CYより静注CYを提案。経験のある施設でRTXが適切と判断される場合はCYの代替としてRTXを用いても良い）を提案する。 |
| (2) | CY、RTXともに使用できない場合はGC＋MMFを提案する。ただし、重症病変がなく腎機能障害の軽微な場合の寛解導入ではGC＋MTXを提案する。 |
| (3) | 重症な腎障害を伴う場合の寛解導入はGC＋経口CYやGC＋経口CY＋GCパルスよりも、GC＋経口CY＋血漿交換を提案する。 |
| (4) | 寛解維持療法ではGCに加えアザチオプリンを併用することを提案する。他の併用薬剤として、RTX、MTX、MMFが選択肢となりうる。 |
GC：グルココルチコイド CY：シクロフォスファミド RTX：リツキシマブ
| 血清Cr | ||
| <3.4mg/dl | 3.4～5.7mg/dl | |
| 60歳未満 | 15 mg/Kg | 12.5 mg/Kg |
| 60歳から70歳 | 12.5 mg/Kg | 10 mg/Kg |
| 70歳以上 | 10 mg/Kg | 7.5 mg/Kg |
投与直前の白血球4000/ul未満、好中球2000/ul未満では一時中止。回復後に25%減じて再開する。
| CYC投与後の最低値 | ||
| 白血球数 | 好中球数 | CYC量の調整 |
| 1000～2000 | 500～1000 | -40% |
| 2000～3000 | 1000～1500 | -20% |
