口腔乾燥症（xerostomia）と乾燥性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca: KCS）をきたし、抗Ro(SS-A)抗体、抗La(SS-B)抗体などの免疫異常とポリクローナル抗体増加を伴う自己免疫疾患である。涙腺、唾液腺、上気道、膣などの外分泌腺障害による乾燥症状とともに、関節、肺、腎臓、甲状腺などが障害されうる。
19世紀に外科医ミクリッツが報告した時は、乾燥症状より外分泌腺の腫大に主眼がおかれていた。20世紀にスウェーデンの眼科医師シェーグレン（Henrik Sjögren）は乾燥症状に注目し、関節リウマチを合併した乾燥症状という疾患概念が定着した。現在は単独で発症する一次性シェーグレン症候群と、関節リウマチなどの自己免疫疾患に伴う二次性シェーグレン症候群に分類される。
本症と同様に乾燥症状を呈するミクリッツ病は、IgG4との関連がある可逆性病態であり、自己免疫性膵炎や後腹膜線維腫などと共に全身性IgG4関連症候群に分類されている。
日本では人口10万人あたり15人程度で、男女比は約 1:17と女性に多い。発症年齢としては20-30歳代と中年-50歳代の2つピークがある。
遺伝的素因などの内的因子にウイルス感染などの環境因子が加わり、免疫異常を起こすと考えられる。ウイルス感染などによる唾液腺などの外分泌腺の障害により、抗原提示やサイトカインの産生等が起こり、T細胞系が活性化される。ついで、外分泌腺にリンパ球の浸潤が起こり外分泌腺の破壊がさらに進んでいく。同時に起こるB細胞系の活性化により、自己抗体（抗SS-A抗体や抗SS-B抗体など）を含むポリクロナールな免疫グロブリンの産生が引き起こされる。リンパ系の活性化が慢性的に持続するうちに、リンパ球が外分泌腺以外の臓器にも浸潤する様になり、腺外症状が出現する。さらに慢性的なリンパ球の活性化が続くとリンパ系の悪性腫瘍の発症をみることがある。
| 腺病変 | |
|---|---|
| 乾燥性角結膜炎 | 眼の違和感（ころころする）、眼痛、涙が出ない、まぶしさ、充血など |
| 口腔乾燥症 | 乾いた食物の飲み込み難さ（クラッカーサイン）、発声困難、口腔灼熱感、味覚変化、歯周病・う歯の増加 |
| その他の乾燥症 | 耳下腺腫脹、乾性咳嗽（上気道の乾燥）、性交時痛（膣の乾燥）など |
| 腺外病変 | |
| 関節炎 | 約半数に関節痛 |
| 筋障害 | 筋炎合併、抗ミトコンドリア抗体陽性筋炎 |
| 皮膚症状 | 顔面・背部・四肢などに繰り返す環状紅斑、下肢の点状紫斑、レイノー症状 |
| 甲状腺障害 | 機能低下症、または機能亢進症 |
| 間質性肺炎 | リンパ球性間質性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia） |
| アミロイドーシス | ALタイプ肺アミロイドーシス（結節形成、嚢胞形成、石灰化）、心アミロイドーシス |
| 消化器障害 | 唾液減少による嚥下障害、吐気・心窩部痛・消化不良など、組織学的に萎縮性胃炎 |
| 膵病変 | 自己免疫性膵炎の合併 |
| 肝障害 | 原発性胆汁性肝硬変・自己免疫性肝炎の合併 |
| 腎障害 | 間質性腎炎（尿細管萎縮、遠位尿細管性アシドーシス）、低カリウム性四肢麻痺 |
| 膀胱障害 | 間質性膀胱炎の合併、頻尿、夜間尿 |
| 神経障害 | 末梢神経障害（四肢末端の知覚低下、筋力低下）、三叉神経炎・視神経炎・精神症状などの中枢神経障害 |
血液検査では、疾患特異的な自己抗体として抗Ro(SS-A)抗体、抗La(SS-B)抗体があり、高頻度に陽性となる。リウマトイド因子(RF)はしばしば陽性となる。また多クローン性の免疫グロブリンの増加をきたす。
口腔検査では、唾液分泌量はガムテストで評価する。10分間ガムを噛んで唾液を集めると健常人では10mL以上の唾液が分泌される。唾液腺造影では、破壊が進むと特徴的なapple tree像が見られる。MRIでは唾液腺の構造破壊を精査できる。唾液腺シンチグラフィーでは唾液腺機能を評価するが、アイソトープの唾液腺への集積と刺激による口腔への排泄を確認することができる。
涙の分泌量は下眼瞼にろ紙をはさみどれだけ濡れるかを見るシルマーテストにて評価する（正常は5分で5mm以上濡れる）。角膜の損傷程度は色素染色による評価法（ローズべンガル試験、蛍光色素試験）にて行なう。
組織検査は診断において重要な検査である。下口唇裏側の小唾液腺の生検が良く行なわれる。50個以上の形質細胞やリンパ球の浸潤したfocusが4mm2に1カ所以上あることが所見となる。
口腔乾燥と自己抗体出現だけで安易にシェーグレン症候群と診断せず、乾燥症状や免疫異常に加えて客観的な組織所見が診断に重要である。多彩な腺外病変の合併があるため全身検索が必要となる。診断には1999年の厚生労働省の診断基準を用いる。抗ヒスタミン剤や抗コリン作用（ムスカリン受容体遮断薬）を持つ頻尿治療剤、抗うつ薬などの内服でもしばしば口腔乾燥をきたすため、薬剤性乾燥症状の除外が必要。
| 1: 生検病理組織検査（次のいずれか） |
|---|
| 口唇腺組織で4mm2辺り1focus（導管周囲に50個以上のリンパ球浸潤）以上 |
| 涙腺組織で4mm2辺り1focus以上 |
| 2: 口腔検査（次のいずれか） |
| 唾液腺造影でstageI（直径1mm未満の小点状陰影）以上の異常所見 |
| 唾液分泌量低下（ガム試験にて10分間で10ml以下またはSaxonテストで2分間で2g以下）があり、かつ唾液腺シンチグラフィーにて機能低下の所見 |
| 3: 眼科検査（次のいずれか） |
| Schirmer試験で5分間に5mm以下で、かつローズベンガル試験（Van Bijsterveldスコア）で3以上 |
| Schirmer試験で5分間に5mm以下で、かつ蛍光色素試験で陽性 |
| 4: 血清検査（次のいずれか） |
| 抗Ro/SS-A抗体陽性 |
| 抗La/SS-B抗体陽性 |
ESSPRI（0~10点）の点数が５点未満を許容できる状態とし、１点以上の低下あるいは前値の１５％以上低下する場合を意味ある改善とする。
以下の3つの質問の平均点がESSPRIとなる。
最近の2週間で一番状態が悪かったときのことを答えてください。
| (1) | 最近2週間で、乾燥症状（目、口、鼻、皮膚など）はどの程度ですか？ 乾燥症状はない 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 考えうる最大の乾燥状態 |
|---|---|
| (2) | 最近2週間で、疲労感はどの程度ですか？ 疲労は感じない 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 考えうる最大の疲労感 |
| (3) | 最近2週間で、痛み（上肢や下肢の筋肉痛や関節痛）はどの程度ですか？ 痛みは感じない 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 考えうる最大の痛み |
ESSDAIは原発性シェーグレン症候群の疾患活動性指標としてゴールドスタンダードとして臨床試験などの評価に使用さされる。β2 microglobulin、血清Ig遊離軽鎖、BAFF、リンパ腫リスクなどとの相関が指摘されている。ESSDAIの点数（0~123点）が4点以下を低疾患活動性、５点~13点を中等度疾患活動性、14点以上を高疾患活動性とし、３点以上低下する場合を意味ある改善とする。
| 健康状態 (係数3) |
0点 | 以下がない。 |
| 3点 | 微熱、間欠熱（37.5～38.5℃）、盗汗あり、又は12週で５～10％体重減少 | |
| 6点 | 高熱（＞38.5℃）、盗汗多い、又は12週で10％以上体重減少 （感染症由来の発熱や自発的な減量を除く） |
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| リンパ節腫脹 (係数4) |
0点 | 以下がない。 |
| 4点 | リンパ節腫脹：領域不問≧１cm、又は鼡径≧２cm。 | |
| 8点 | リンパ節腫脹：領域不問≧２cm、又は鼡径≧３cm、又は脾腫（触診又は画像検査）。 | |
| 12点 | 現在の悪性 B 細胞増殖性疾患。 （感染症や多発性骨髄腫などによるものは除く） |
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| 腺症状 (係数2) |
0点 | 腺腫脹なし。 |
| 2点 | 耳下腺腫脹（≦３cm）、又は限局した顎下腺（≦2cm）又は涙腺（≦1cm）の腫脹。 | |
| 4点 | 耳下腺腫脹（＞３cm）、又は目立った顎下腺（＞2cm）又は涙腺（＞1cm）の腫脹。 （結石、感染、サルコイドーシス、IgG4RDなどは除く） |
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| 関節症状 (係数2) |
0点 | 活動性関節症状なし |
| 2点 | 朝のこわばり（＞30 分）を伴う手指、手、足、足趾の関節痛。 | |
| 4点 | 28 関節のうち１～５個の滑膜炎。 | |
| 6点 | 28 関節のうち６個以上の滑膜炎。 （変形性関節症を除く） |
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| 皮膚症状 (係数3) |
0点 | 現在活動性の皮膚症状なし。 |
| 3点 | 多型紅斑。 | |
| 6点 | 限局性（体表の18%未満）の皮膚血管炎で、蕁麻疹様血管炎、足首以下での紫斑、又はSCLE。 | |
| 9点 | びまん性の皮膚血管炎で、蕁麻疹様血管炎、広範囲の紫斑、又は血管炎による潰瘍。 （不可逆的障害による安定した長期症状は活動性なしとする） |
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| 肺病変 (係数5) |
0点 | 現在、活動性肺病変なし。 |
| 5点 | 単純X線で異常はないが気管支病変による持続する咳、又は単純X線やHRCTで間質性肺病変あるが息切れなく呼吸機能検査も正常。 | |
| 10点 | 中等度活動性肺病変。HRCTで間質性肺病変があり、NYHA II度の労作時息切れ、又は呼吸機能検査異常（70％＞DLCO≧40％、又は 80％＞FVC≧60％） | |
| 15点 | 高度活動性肺病変。HRCTで間質性肺病変があり、NYHA III、IV度の安静時息切れ、又は呼吸機能検査異常（DLCO＜40％、又は FVC＜60％）。 （不可逆的障害による安定した長期症状や疾患に関係ない呼吸器障害は活動性なし） |
|
| 腎病変 (係数5) |
0点 | 現在、活動性腎病変なし（蛋白尿＜0.5g/日、かつ血尿なし、かつ膿尿なし、かつアシドーシスなし）、又は不可逆的な障害による安定した持続性蛋白尿。 |
| 5点 | 軽度活動性腎病変。腎不全ない（GFR≧60mL/分）尿細管アシドーシス、又は糸球体病変で蛋白尿（0.5～１g/日）を伴うが血尿や腎不全なし。 | |
| 10点 | 中等度活動性腎病変。腎不全（GFR＜60mL/分）を伴う尿細管性アシドーシス、糸球体病変で蛋白尿（１～1.5g/日）を伴うが血尿や腎不全なし、組織学的に膜性腎症以外の糸球体腎炎あるいは間質の目立ったリンパ球浸潤。 | |
| 15点 | 高度活動性腎病変。糸球体病変で蛋白尿（＞1.5g/日）、又は血尿、又は腎不全（GFR＜60mL/分）を認める。組織学的に増殖性糸球体腎炎やクリオグロブリン関連腎病変。 （不可逆的障害による安定した長期症状や疾患に無関係の腎病変は活動性なしとする、腎生検あれば組織学的所見を優先した活動性評価をする） |
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| 筋症状 (係数6) |
0点 | 現在、活動性の筋症状なし。 |
| 6点 | 筋電図やMRIや筋生検で異常がある軽度筋炎で、脱力なくかつ基準値（N）＜CK≦２N。 | |
| 12点 | 筋電図やMRIや筋生検で異常がある中等度活動性筋炎で、脱力（MMT=４）、又は２N＜CK≦４N。 | |
| 18点 | 筋電図やMRIや筋生検で異常がある高度活動性筋炎で、脱力（MMT≦３）、又はCK＞４N。 （ステロイドによる筋脱力を除く） |
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| 末梢神経障害 (係数5) |
0点 | 現在、活動性の末梢神経障害なし。 |
| 5点 | 軽度活動性末梢神経障害。神経伝導速度検査（NCS）で証明された純粋感覚性軸索多発神経症、又は三叉神経痛、又は証明された小径線維神経症。 | |
| 10点 | NCS で証明された中等度活動性末梢神経障害。運動障害を伴う（MMT=４）軸索性感覚運動神経症、クリオグロブリン性血管炎を伴う純粋感覚神経症、軽度か中等度の運動失調のみ伴う神経節症、軽度の機能障害（MMT=４か軽度の運動失調）を伴う慢性炎症性脱髄性多発神経症（CIDP）、末梢神経由来の脳神経障害（三叉神経痛を除く）。 | |
| 15点 | NCS で証明された高度活動性末梢神経障害。最大運動障害≦３/５を伴う軸索性感覚運動神経症、血管炎による末梢神経障害（多発単神経炎など）、神経節症による重度の運動失調、重度の機能障害（MMT≦３、あるいは重度の運動失調）を伴う CIDP。 （不可逆的障害による安定した長期症状又は疾患に無関係の末梢神経障害では活動性なし） |
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| 中枢神経障害 (係数5) |
0点 | 現在、活動性の中枢神経障害なし。 |
| 5点 | 中等度活動性。中枢由来の脳神経障害、視神経炎、純粋感覚障害か証明された知的障害のみ伴う多発硬化症様症候群。 | |
| 15点 | 高度活動性。脳血管障害を伴う脳血管炎や一過性脳虚血発作、けいれん、横断性脊髄炎、リンパ球性髄膜炎、運動障害を伴う多発性硬化症様症候群。 （不可逆的障害による安定した長期症状、又は疾患に無関係の中枢神経障害は活動性なし） |
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| 血液障害 (係数2) |
0点 | 自己免疫性血球減少なし。 |
| 2点 | 1000＜好中球＜1500、又は10＜Hb＜12、又は10万＜血小板＜15万、又は500＜リンパ球＜1000。 | |
| 4点 | 500≦好中球≦1000、又は８≦Hb≦10、又は５万≦血小板≦10万、又はリンパ球≦500。 | |
| 6点 | 好中球＜500、又はHb＜８、又は血小板＜５万。 （血球減少は自己免疫性減少のみ考慮し、ビタミン欠乏、鉄欠乏、薬剤誘発性血球減少を除く。） |
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| 生物学的所見 (係数1) |
0点 | 下記なし。 |
| 1点 | クローン成分（血清遊離L鎖）、又は低補体（低C4、又は低C3、又は低CH50）、又は高γグロブリン血症や高IgG血症（1600~2000mg/dL） | |
| 2点 | クリオグロブリン、又は高γグロブリン血症や高IgG血症（≧2000mg/dL）、又は最近出現した低γグロブリン血症や低IgG血症（＜500mg/dL）。 |
根治的な治療法はないので、乾燥症状に対する対症療法が基本となる。
乾燥性角結膜炎には点眼による涙液補充が行なわれる。涙蒸発防止のためのゴーグルや、涙点プラグによる鼻涙管の閉塞も有効である。ムチン産生促進剤であるジクアホソルナトリウム点眼、レバミピド点眼が使用されることもある。口腔乾燥症状に対して副交感神経ムスカリン受容体（M3）刺激薬であるセビメリンやピロカルピンが用いられる。人口唾液や水分補給による口腔内乾燥の防止に努め、口腔内の感染対策としてうがいなども重要である。
唾液分泌量が低下すると口腔乾燥感、味がわかりにくい、噛みにくい、飲み込みにくい、しゃべりにくい、口臭が生じる、口腔粘膜が傷つきやすい、歯の洗浄作用と再石灰化作用の低下から歯垢がつきやすく虫歯になりやすくなる。薬剤（抗ヒスタミン剤や抗うつ剤など）による口腔乾燥もあり疑わしい薬は中断変更する。唾液腺を刺激して唾液分泌を促す内服薬は唾液腺の破壊が強いと唾液が出ない場合もある。日常のドライマウス対策として口腔保湿ケア商品が一般で入手可能である。
（1）保湿成分を含むジェルは口腔内に入れて指や舌で塗り広げる。就寝前使用で睡眠中の口腔乾燥が和らぐ。スプレーは外出時に手軽に使用できる。
（2）低刺激で保湿成分を含む口腔洗浄剤。
（3）一般の歯磨き剤の泡はラウリル硫酸ナトリウムによるもので、乾燥によって痛んだ口腔粘膜を刺激することがあり、発泡剤を含まない低刺激性歯磨き粉を使用する。
リンパ球などの浸潤による臓器障害がみられる場合、ステロイドや免疫抑制剤を投与することがある。原発性胆汁性肝硬変の治療はウルソが中心であるが、自己免疫性肝炎の治療ではステロイドが中心となる。間質性腎炎、間質性肺炎、末梢神経障害、中枢神経障害、血球減少などが顕在化、進行する場合は、ステロイドや免疫抑制薬の投与が検討される。欧米では難治性の臓器障害に対してRituximab投与の有効性が報告されている。
半数程度は乾燥症状のみに留まる軽症であるが、残る半数はリンパ球の臓器浸潤による腺外症状が出現するようになるとされる。リンパ球系の悪性腫瘍（リンパ腫）が出現することが、5％程度あるとされている。
括弧内は、証拠、推奨、投票（%）、合意（0-10)。
包括的原則
| A. | シェーグレン症候群の患者は専門診療病院で、又はそれと密接に協力して集学的に診療する。(NA、NA、90、9.2) |
|---|---|
| B. | 乾燥症状に対する最初の治療は局所療法による症状緩和である。(NA、NA、93、8.9) |
| C. | 全身性の治療は、活動性の全身性疾患の治療で考慮してよい。(NA、NA、90、9.1) |
個別の推奨
| 1. | 口腔乾燥の治療開始前に、唾液腺機能の基礎評価を行う。(5、D、81、8.7) | |
|---|---|---|
| 2. | 唾液腺機能に応じた口腔乾燥の好ましい第一選択の治療。(1a/*1b、B、88、8.7) | |
| 2.1 | 軽度機能障害に対しては薬以外での刺激（シュガーフリーのキャンディやガム） | |
| 2.2 | 中等度機能障害に対しては投薬*（ピロカルピン（サラジェン®）、セビメリン（エボザック®、サリグレン®）） | |
| 2.3 | 重度機能障害に対しては唾液代用品 | |
| 3. | 眼の乾燥に対する第一選択の治療は、人工涙液および眼用ゲル/軟膏の使用などがある。(1a、B、98、9.5) | |
| 4. | 難治性/重度の眼の乾燥は、免疫抑制剤を含む点眼薬*や自己血清の点眼などがある。(1a/*1b、B/D、94、9.1) | |
| 5. | 併発疾患で疲労/疼痛を伴う患者では、特定のツールを使用して重症度を評価する必要がある。(5、D、93、9.0) | |
| 6. | 筋骨格系の痛みに対しては、効果と副作用を考慮して鎮痛薬や他の疼痛緩和剤などを検討する。(4、C、89、8.9) | |
| 7. | 全身性疾患はESSDAIの定義による臓器疾患重症度に合わせて治療する。(4、C、89、9.0) | |
| 8. | ステロイドは活動性全身性疾患を制御するために必要な最少の容量と期間で使用する。(4、C、85、9.6) | |
| 9. | 免疫抑制剤は主にステロイドを減量のために使用するが、ある薬剤が他の薬剤より有効である証拠はない。(4、C、82、8.9) | |
| 10. | B細胞標的療法（リツキシマブなど）は重症の難治性全身性疾患の患者で考慮される。(1b、B、98、8.6) | |
| 11. | 臓器特異的な全身治療は、原則として、ステロイド、免疫抑制剤、および生物製剤の順で（または併用で）使用する。(5、D、98、8.6) | |
| 12. | B細胞リンパ腫の治療は、特定の組織学的サブタイプと疾患ステージによって個別化治療を行う。(4、C、88、9.7) | |
自己免疫疾患に関する調査研究班（住田孝之研究代表）による「シェーグレン症候群診療ガイドライン2017年版」（診断と治療社）で推奨が作成されており同ガイドラインより一部を抜粋してまとめる（括弧内は推奨の強さ）。推奨の根拠など詳細は同書籍を参照されたい。
