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免疫疾患の解説一覧

抗リン脂質抗体症候群 Anti-phospholipid syndrome (APS)

概要

抗リン脂質抗体は、”細胞膜のリン脂質”もしくは”リン脂質と蛋白質との複合体”に対する自己抗体の総称である。抗リン脂質抗体が検出される中で、習慣性流産や動脈系・静脈系の血栓症を反復する病態を抗リン脂質抗体症候群 Anti-phospholipid syndrome（APS）という。血中に抗カルジオリピン抗体やループスアンチコアグラント（LAC）などの自己抗体が検出される。

本邦では全国的な疫学調査が行われておらず、疫学の実態は不明である。全身性エリテマトーデス（SLE）に合併して現れることが多いことから、好発年齢、性差もSLEに類似する傾向がある。SLEに合併する症例では、自己抗体が検索される機会が多いことから本疾患の存在に気付かれやすい。一方、SLE症状を欠く場合、脳梗塞などだけでは自己抗体の検索をされないことも多いと懸念されるため、実数は予想より多い可能性もある。

病因

これらの自己抗体が血栓症をひき起こす機序としては以下のように考えられている。血管内で容易に血栓が形成されないようにリン脂質依存性凝固反応を抑制しているβ2-GPⅠ（glycoproteinⅠ）をこれらの抗体が阻害する、血管内皮細胞のヘパラン硫酸やトロンボモジュリンに作用し血管内皮障害を引き起こす、血管内皮細胞からのプロスタグランジン産生を障害し血管拡張を妨害する、プロテインCの活性化を阻害する、などが考えられている。

症状

全身での血栓症が問題となる。下肢の深部静脈血栓症を起こす例が多いが、動脈系が侵されて脳梗塞としてあらわれることもある。妊娠中の胎盤内血栓により、10週以降での胎児死亡や胎盤機能不全、10週未満で3回以上連続して流産を起こす習慣性流産に至ることがある。こうした血栓症や妊娠合併症以外にも診断基準外（extra-criteria）症状として、抗リン脂質抗体関連腎症、心臓弁膜症、血小板減少症、溶血性貧血、神経症状（脊髄炎、舞踏病、片頭痛）、網状皮斑、表層性静脈血栓症などが現れることがある。

• 抗リン脂質抗体関連腎症：腎臓内血管の血栓によるもので、SLEで見られるような免疫複合体の沈着とは異なる。急性腎症はしばしば血栓性微小血管症による。
• 心臓弁膜症：報告により30～82%で見られる。A弁やM弁の3mm以上の肥厚や不整結節などとして心エコーで検出され、脳梗塞や脳神経症状と関連する。4～6%で弁置換術を要する。
• 血小板減少症：血小板の重度の低下はきたしにくいが血小板減少症の鑑別としても抗リン脂質抗体の検索は重要である。

検査所見

血栓形成に伴い血小板減少やFDPの上昇がみられる。静脈系や動脈系の血栓症の有無を静脈エコーや造影CTなどで検索する。

抗カルジオリピン抗体（aCL）には、カルジオリピンとβ2-glycoproteinⅠとの複合体に結合する抗体（aCL-β2GPⅠ）と、β2-glycoproteinⅠを必要としない2種の抗体があることが判明している。ポリクローナルなグロブリン産生が亢進した疾病では後者のことがあるが、APSで血栓形成に関与するのはaCL-β2GPⅠの方と考えられている。ループスアンチコアグラント（LA）は、リン脂質依存性の凝固反応を阻害する自己抗体である。ループスアンチコアグラントの半数は、凝固因子の第Ⅴ因子、第Ⅹ因子、細胞膜リン脂質とで反応するprothrombin activator complexに働いて活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長をひき起こす。

特にSLEのフォロー中に血小板減少を見た場合、SLEに伴う血球異常の一所見なのか、APSによる血小板の消費性減少なのかを鑑別することは、治療方針決定（ステロイド増量なのか抗凝固療法強化なのか）に重要である。

診断

血液検査でLAなどが検出されても、血栓症症状あるいはその既往がないことも多く、抗体検出のみの場合はAPSと診断されない。診断には2006年札幌基準シドニー改変を用いる。

抗リン脂質抗体症候群の2006年札幌基準シドニー改変

臨床基準1項目以上かつ検査項目1項目以上で診断する。

臨床基準

1 血栓症
画像診断、あるいは組織学的に証明された明らかな血管壁の炎症を伴わない動静脈あるいは小血管の血栓症（どの組織、臓器でもよい。過去の血栓症も診断方法が適切で明らかな他の原因がない場合は含める。表層性の静脈血栓は含まない）。
2 妊娠合併症：以下のいずれか。
①妊娠10週以降で他に原因のない正常形態胎児の死亡。
②子癇、重症の妊娠高血圧腎症（子癇前症）、若しくは胎盤機能不全による妊娠34週以前の正常形態胎児の早産。
②3回以上つづけての、妊娠10週以前の流産（ただし、母体の解剖学的異常、内分泌学的異常、父母の染色体異常を除く）。

検査基準（12週以上の間隔をおいて2回以上検出される。）

1	International Society of Thrombosis and Hemostasisのガイドラインに基づいた測定法で、ループスアンチコアグラントの検出。
2	標準化されたELISA法において、中等度以上の力価（>40 GPL or MPL、または>99パーセンタイル）のIgG又はIgM抗カルジオリピン抗体の検出。
3	標準化されたELISA法において、中等度以上の力価の（>99パーセンタイル）のIgG又はIgM抗β2-GPI抗体の検出。（本邦では抗β2-GPI抗体の代わりに、抗カルジオリピンβ2-GPI複合体抗体を用いる）

治療

治療は血栓予防に努める。SLE合併症例ではSLEに対する加療が必要であるが、APS単独の場合はcatastrophic APSを除いて原則的にステロイド剤は使用されない。肺動脈血栓症の場合、右心負荷（心電図ではV1-V3陰性T波）の評価を行うとともに巨大血栓が肺動脈を閉塞すると突然死をおこしうるため、下大静脈フィルター挿入や血栓除去術なども考慮する。

2011年、第13回抗リン脂質抗体国際会議で以下の予防的治療が推薦されている。抗リン脂質抗体陽性患者は外科手術、長期臥床、産褥期などの高リスク状況下では低分子ヘパリンによる血栓予防を行う。SLE患者でループスアンチコアグラント陽性、あるいは抗カルジオリピン抗体が中-高値陽性の場合はSLEの加療とともに低用量アスピリン内服。APS確定で静脈血栓症の既往がある場合はワーファリン服薬(PT-INR = 2.0-3.0)。APS確定で動脈血栓症の既往がある場合はワーファリン服薬(PT-INR>3.0)、あるいは抗血小板薬+ワーファリン服薬(PT-INR= 2.0-3.0)。などとされているが、海外からの報告では虚血性心疾患や血栓症の高リスク患者が多く、日本とは状況がやや異なると思われる。

EULARによる成人の抗リン脂質抗体症候群診療の推奨

• * EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Tektonidou MG et al. Ann Rheum Dis. 2019 May 15.

• 抗リン脂質抗体陽性で高リスクプロファイル（複数の抗リン脂質抗体陽性、ループスアンチコアグラントのいずれかが12週以上間隔おいて2回以上測定された場合や、抗リン脂質抗体が持続的に高力価を呈する場合）では血栓症のリスクが高く、心血管系や静脈血栓症の危険因子のスクリーニングと管理、治療遵守の指導、生活スタイルカウンセリングなどがリスクを変える。
• 無症候性の抗リン脂質抗体キャリア、SLE患者で血栓症や産科APS既往歴のない場合、産科APS既往歴のみで血栓症既往のない非妊娠女性の場合、高リスク抗リン脂質抗体プロファイルの全ての患者、は低用量アスピリン（LDA）が推奨される。
• APS患者と誘因のない静脈血栓症の初発では目標INR=2～3のワーファリン長期治療を受けるべきだ。
• APS患者で動脈血栓症の初発では、出血/血栓症のリスクを考慮して目標INR=2～3またはINR=3～4が推奨される。
• リバロキサバンは、抗リン脂質抗体3種類陽性のAPS患者には使用しない。
• 適切な治療にもかかわらず動脈／静脈血栓症を繰り返す場合は、LDA追加、INR=3～4へ治療強化、または低分子量ヘパリンへの切り替えが考慮されてよい。
• 産科APS既往をもつ妊婦には、LDAとヘパリン予防量併用が推奨される。
• 妊娠合併症を繰り返す場合は、ヘパリンを治療量へ増量、ヒドロキシクロロキンの追加、または妊娠第1三半期（最初の13週6日）におけるプレドニゾロン低用量の追加を考慮してもよい。

包括的原則

1. 抗リン脂質抗体陽性のリスク評価では以下を検討する。高リスクプロファイル、血栓症や産科APSの既往、SLEなど他の全身性自己免疫疾患の併存、既知の心血管系危険因子の存在。
2. 抗リン脂質抗体陽性への一般対策として、すべての人、特に高リスクプロファイルを有する人に、心血管リスク因子（禁煙、高血圧、脂質異常症および糖尿病の管理、定期的運動）の検索と厳格な管理、静脈血栓症リスク因子の検索と管理、および外科手術、入院、長期臥床、産褥期など高リスク状況での低分子量ヘパリンの使用を考えるべきだ。
3. 治療遵守の患者教育とカウンセリング、ワーファリン使用中のINRモニタリング、経口抗凝固薬使用中での低分子量ヘパリンによる周術期のブリッジ療法、経口避妊薬使用、妊娠および産後期間、閉経後ホルモン療法などのカウンセリング、ならびにライフスタイルの推奨（食事療法、運動）はAPSの管理において重要である。

推奨（括弧内は証拠レベル/推奨レベル）。文末数値は同意の平均（10が満点）（SD）

抗リン脂質抗体陽性における血栓症の一次予防
高リスクプロファイルを有する無症候性の抗リン脂質抗体陽性（血栓症または産科APS分類基準を満たさない）では、既知の血栓症リスク因子の有無にかかわらず、LDAによる予防（75～100mg/日）を推奨する（2a/B）。9.1（1.5） SLEで血栓症または妊娠合併症の既往がない場合。 A. 高リスクプロファイルでは、LDAによる予防を推奨する（2a/B）。9.5（0.7） B. 低リスクプロファイルでは、LDAによる予防を検討してもよい（2b/C）。8.9（1.7） 産科APSのみの既往の非妊娠女性（SLEの有無にかかわらず）では、適切なリスク/ベネフィット評価後にLDAによる予防を推奨する（2b/B）。9.0（1.3）

抗リン脂質抗体症候群における血栓予防

APS確診で最初の静脈血栓症の場合。 A. 目標INR=2～3のワーファリン治療を推奨（1b/B）。9.9（0.3） B. リバロキサバンは再発リスクが高く、抗リン脂質抗体3種類陽性では使用するべきでない（1b/B）。ワーファリン服薬順守しても目標INRを達成できない場合やワーファリン禁忌（アレルギーまたは不耐性）ではDOACが考慮される可能性がある（5/D）。9.1（1.3） C. 誘因のない静脈血栓症では抗凝固療法を長期間継続するべきだ（2b/Ｂ）。9.9（0.3） D. 誘因のある静脈血栓症では国際ガイドライン（5/D）に従ってAPSのない患者でも推奨される期間までは治療継続する必要がる。複数回測定で高リスクプロファイルまたは他の再発リスク因子（5/D）を有する患者ではより長期の抗凝固療法が考慮され得る。8.9（1.4） APS確診で目標INR=2～3のワーファリン治療にもかかわらず再発性静脈血栓症を有する場合。 A. INRを繰り返し測定し、ワーファリン服薬遵守の確認と教育を行うべきだ（5/D）。9.6（0.8） B. 目標INR=2～3が達成されていた場合、LDAの追加、目標INR=3～4への治療強化、または低分子量ヘパリンを考慮することができる（4～5/D）。9.4（0.7） APS確診で最初の動脈血栓症の場合。 A. ワーファリンはLDA単剤よりも推奨される（2b/C）。9.4（0.8） B. 出血リスクと再発性血栓症リスクを考えて目標INR=2～3またはINR=3～4によるワーファリン治療を推奨する（1b/B）。目標INR=2～3のワーファリンとLDAの併用も検討される（4/C）。9.0（1.3） C. リバロキサバンは抗リン脂質抗体3種類陽性および動脈血栓症（1b/B）を有する患者には使用すべきではない。現時点の証拠に基づくと、APS確診での動脈血栓症に対してDOACは血栓症再発リスクが高く推奨しない（5/D）。9.4（0.9） ワーファリンによる十分な治療にもかかわらず再発性動脈血栓症をきたす場合は他の潜在的原因を検索した後、目標INR=3～4へ強化、LDA追加または低分子量ヘパリンへの切り替えが検討できる（4～5/D）。9.3（1.1）

産科APS

高リスクプロファイルを有するが血栓症または妊娠合併症の既往がない女性（SLEの有無にかかわらず）では、妊娠中にLDA（75～100mg/日）による治療を考慮するべきだ（5/D）。9.3（1.5） SLEの有無にかかわらず産科APSのみの既往のある女性（血栓症既往はない）の場合。 A. 妊娠10週未満での3回以上の再発性自然流産や妊娠10週以上での胎児喪失歴がある場合は、妊娠中にはLDAとヘパリン予防量の併用を推奨する（2b/B）。9.6（0.9） B. 子癇、重度子癇前症、胎盤機能不全の特徴の確認、などで妊娠34週未満での出産歴がある場合、LDAまたはLDAとヘパリン予防量での治療を個人のリスクを考慮したうえで推奨する（2b/B）。9.5（0.8） C. 基準を満たさないが臨床的な産科APS、例えば、妊娠10週未満での2回の自然流産、または妊娠34週以降であっても重症子癇前症や子癇での出産などでは、LDA単独またはLDAとヘパリン併用は個人のリスクに基づき考慮される（4/D）。8.9（1.7） D. 妊娠中にヘパリン予防量で治療された産科APSでは、母体の血栓症リスクを減らすために出産後6週間のヘパリン予防量継続を考慮するべきだ（4/C）。9.5（0.9） LDAとヘパリン予防量併用にもかかわらず妊娠合併症を繰り返す産科APSでは、ヘパリン治療量へ増量（5/D）またはHCQ追加（4/D）または妊娠第1三半期（最初の13週6日）での低用量プレドニゾロン追加（4/D）を考慮してもよい。厳選された症例で静脈内免疫グロブリン（5/D）も考慮されるかもしれない。8.7（1.7） 血栓性APSの既往がある女性の妊娠では、LDAとヘパリン治療量の併用を推奨する（4/C）。9.8（0.5）

CAPS
劇症型APSに関して。 A. CAPSへの進展予防として、すべての抗リン脂質抗体陽性患者で抗菌剤の早期使用による感染症の迅速な治療や、APS患者においては抗凝固療法の中断期間や低INR期間を最短にすることを推奨する（4/D）。9.6（0.7） B. CAPS治療の第一選択には、ステロイドとヘパリンと血漿交換の併用療法、あるいは静脈内免疫グロブリン投与が、単剤または他の併用療法よりも推奨される。さらに、あらゆる誘発因子（感染症、壊疽または悪性腫瘍）を各々に応じて治療するべきだ（5/D）。9.7（0.6） C. 難治性CAPSでは、B細胞障害（リツキシマブ）または補体阻害（エクリズマブ）療法が考慮されることがある（4/D）。9.2（1.0）

抗リン脂質抗体関連血小板減少症（Antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia）

1985年にHarris ENらが、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の31％に抗カルジオリピン抗体を検出することを報告しているが、2001年にDiz-Kucukkaya RらはITPと診断された症例のうち抗リン脂質抗体陽性であれば61％、陰性であれば2.3％に血栓症がみられたと報告し、抗リン脂質抗体が存在するとITPであっても血栓症を発症することを指摘した。逆に、抗リン脂質抗体症候群の26%に血小板減少がみられ、2次性ITPの鑑別としてヘリコバクター・ピロリ菌などの検査とともに、抗リン脂質抗体の検査が重要とされる。

抗リン脂質抗体陽性であれば、血小板が少ないにも関わらず逆説的に血栓症のリスクが生じることより、Atsumi Tらは、抗リン脂質抗体関連血小板減少症という亜群を提案し注意を喚起している。抗リン脂質抗体関連血小板減少症では血小板の減少は軽症のものが多く出血を危惧する値ではないが、逆に、生体内で何らかのトリガーにより血小板が少なくても血栓傾向を生じることがある。血小板の減少に関しては抗リン脂質抗体による血小板の活性化と消費、あるいは、他の抗血小板抗体の存在などが考えられている。

治療は、脳梗塞のような動脈血栓症を伴う場合は抗血小板剤が投与されているが、血栓症を生じていない場合の予防的治療に関しては証拠がない。本症では血小板が少なくても出血と同時に血栓症のリスクもあることに気をつけなくてはならない。

参考文献

• * Harris EN et al. Anticardiolipin antibodies in autoimmune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 1985 59(2):231-4.
• * Diz-Kucukkaya R et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients presenting with immune thrombocytopenic purpura: a prospective cohort study. Blood. 2001 98(6):1760-4.
• * Atsumi T et al. Antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia and the paradoxical risk of thrombosis. Lupus. 2005;14(7):499-504.
• * Miyakis S et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 4(2):295-306.
• * Sciascia S et al. Diagnosing antiphospholipid syndrome: 'extra-criteria' manifestations and technical advances. Nat Rev Rheumatol. 2017 Sep;13(9):548-560.

劇症型抗リン脂質抗体症候群 Catastrophic APS (CAPS)

概念

劇症型抗リン脂質抗体症候群は基礎疾患として抗リン脂質抗体症候群（48%）や全身性エリテマトーデス（40%）を有し、感染症や抜歯を含む外科手術や不十分な抗凝固療法などがきっかけで、短期間の間に全身各所に血栓症を次々と起こす予後不良な病態である。抗凝固療法とともに高用量のステロイド、場合によって新鮮凍結血漿を用いた血漿交換などの積極的な治療が必要となる。

診断

劇症型抗リン脂質抗体症候群のPreliminary criteria

1	画像検査によって確認された3臓器／組織以上に及ぶ血管閉塞の臨床証拠。腎病変では50%以上の血清クレアチニン上昇、重篤な高血圧（>180/100mmHg）または尿蛋白（>500mg/日）などで定義する。
2	同時あるいは1週間以内に発症。
3	少なくとも一臓器での小血管閉塞を組織診断で確認。組織診断では血管炎が併存してもよいが、明らかな血栓症がなければならない。
4	ループスアンチコアグラントや抗カルジオリピン抗体などの抗リン脂質抗体の存在の確認。過去にAPSと診断されていない場合はAPS診断基準に従って、抗リン脂質抗体が少なくとも6週間隔をあけて2回以上検出されなければならない。

劇症型抗リン脂質抗体症候群の確定

• ４項目全て満たす場合。

劇症型リン脂質抗体症候群の疑い

• 2臓器の血管閉塞であるが、他の項目を満たす。
• 早期死亡によって6週間隔での抗リン脂質抗体の検出ができなかったが、他の項目を満たす。
• 1、2、4の3項目を満たす。
• 1、3、4を満たすが、抗凝固療法に関わらず1週間以上１ヶ月以内に3回目の梗塞を生じた場合。

• * Cervera R et al. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2005 64(8):1205-9.

治療

救命には早期診断と集中した治療が必要であるが、死亡率（約30%）の高い病態である。基礎にある感染症などの増悪因子の治療にも関わらず進展するばあいはヘパリン点滴に加えて高用量ステロイドを使用、生命が脅かされる場合はヘパリン点滴と高用量ステロイドにIVIG（0.4g/kg/dayを4～5日間）かつ／または新鮮凍結血漿を用いた血漿交換（2～3Lを3～5日間）を併用する。反応に乏しい場合はシクロフォスファミド（SLEの再燃の場合）、リツキシマブ（重篤な血小板減少を伴う場合）、プロスタサイクリン（5ng/kg/minを7日間）、線維素溶解剤（ウロキナーゼやtPAなどは致命的な難治例のみで考慮される）、血小板凝集阻害剤なども考慮される。36歳以上、SLE、肺病変や腎病変の合併、抗核抗体陽性などでは死亡率が高かったという報告がある。主な死亡原因では脳梗塞、次に心筋梗塞と感染症が続く。

• * Cervera R. Update on the diagnosis, treatment, and prognosis of the catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2010 12(1):70-6.

鑑別すべき疾患

• 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）：微小血管での血栓形成により血小板の減少と破砕赤血球出現と溶血所見が見られる。ADAMTS13活性の低下を確認する。
• ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）：ヘパリン使用による血小板減少と血栓塞栓症。抗ヘパリン・PF4（血小板第4因子）抗体を確認する。HITを疑った場合はヘパリン中止とともに抗トロンビン薬やXa阻害薬による抗凝固療法が必要。
• 播種性血管内凝固（DIC）：感染症や悪性腫瘍など重篤な基礎疾患の存在の下、血小板減少とFDP上昇が目立つ。